1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
Antinevralgic Forte comprimate acid acetilsalicilic/paracetamol/cafeina
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat contine acid acetilsalicilic 250 mg, paracetamol 250 mg si cafeina 50 mg.
Excipienti cu efect cunoscut: fiecare comprimat contine lactoza monohidrat 21,8 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimate
Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare alba pâna la aproape alba, cu dimensiunile 16 x 8 mm, fara linie mediana.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Pentru adulti si adolescenti cu vârsta de 12 ani si peste: - pentru tratamentul acut al cefaleei usoare sau moderate în episoadele de migrena cu sau fara aura, - pentru tratamentul cefaleei de tip tensional.
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Adulti si adolescenti cu vârsta de 12 ani si peste Doza uzuala este 1-2 comprimate de Antinevralgic Forte (corespunzator la acid acetilsalicilic 250 - 500 mg, paracetamol 250 - 500 mg si cafeina 50 - 100 mg) de pâna la de 3 ori pe zi daca este nevoie. Intervalul dintre doua doze trebuie sa fie cel putin 4 ore. Doza maxima zilnica este de 6 comprimate în 24 ore (corespunzator la acid acetilsalicilic 1500 mg, paracetamol 1500 mg si cafeina 300 mg).
Copii si adolescenti Medicamentul nu este destinat copiilor cu vârsta sub 12 ani.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
La pacientii cu functie renala alterata, se recomanda cresterea intervalului dintre doze. În caz de insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 10-50 ml/min), intervalul minim între doua doze ar trebui sa fie de 6 ore. În caz de insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), intervalul minim între doua doze ar trebui sa fie de 8 ore.
Insuficienta hepatica În insuficienta cronica hepatica stabila, paracetamol nu produce leziuni hepatice atunci când se administreaza în doza de mai sus. Cu toate acestea, este recomandabil sa nu se administreze la acesti pacienti dozele maxime si intervalul dintre doze sa fie de cel putin 6 ore.
Vârstnici Cu exceptia cazului în care exista insuficienta renala sau hepatica, nu este necesara ajustarea dozelor.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate desfacute într-o cantitate mica de lichid sau întregi (nemestecate) cu o cantitate suficienta de lichid.
Analgezicele nu trebuie utilizate mai mult de 3 - 4 zile si nu trebuie utilizate în doze mai mari fara recomandarea medicului sau medicului dentist.
4.3 Contraindicatii
Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat
- în caz de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, paracetamol, cafeina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1, si în caz de hipersensibilitate la salicilati sau alte AINS, care s-a manifestat în antecedente ca astm, urticarie, polipi nazali sau alte reactii alergice;
- la pacienti cu ulcere gastro-intestinale;
- la pacienți cu insuficiența hepatica severa
- la pacienti cu insuficienta cardiaca severa, necontrolata terapeutic;
- la pacienti cu diateza hemoragica;
- daca se administreaza concomitent o doza de 15 mg saptamânal sau mai mult de metotrexat;
- în ultimul trimestru de sarcina;
- la copii si adolescenti cu vârsta sub 12 ani; - la copii si adolescenti cu vârsta sub 17 ani cu boala febrila virala (vezi pct. 4.4).
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Medicamentul poate fi utilizat doar cu precautii speciale, sub supraveghere medicala
- la pacineti cu astm bronsic, rinita alergica, polipi nazali si alte afectiuni alergice;
- la pacienti cu simptome gastrice sau intestinale (de asemenea cronice si recurente), antecedente de ulcere gastro-intestinale, sângerari gastro-intestinale sau perforatie;
- la pacienti cu insuficienta renala sau cu afectiuni renale preexistente;
- la pacienti cu insuficienta hepatica ușoara sau moderata si la utilizarea concomitenta a medicamentelor hepatotoxice; - la pacienti cu insuficienta cardiaca;
- la pacienti cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza;
- la pacienti cu sindrom Gilbert (sindrom Gilbert-Meulengracht);
- înainte de interventii chirurgicale;
- la pacienti cu hipertiroidie;
- la pacienti cu guta.
- la pacienți diagnosticați cu mastocitoza, la care utilizarea acidului acetilsalicilic poate duce la reacții de hipersensibilitate grave (incluzând șoc cu înroșirea feței, hipotensiune, tahicardie și varsaturi).
Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat în cazul tratamentului concomitent cu alte medicamente care contin paracetamol sau acid acetilsalicilic.
Consumul excesiv de cafeina (de exemplu cafea, ceai sau unele bauturi la doza) trebuie evitate în timpul utilizarii acestui medicament.
Insuficienta hepatica, alcoolul etilic Pe baza experienței dupa punerea pe piața cu utilizarea de paracetamol, a devenit cunoscut faptul ca hepatotoxicitatea poate aparea chiar și la doze terapeutice; la administrarea unei doze de 4 g pe zi (doza terapeutica maxima de paracetamol) sau dupa un tratament de scurta durata și la pacienți fara disfuncții hepatice preexistente. afectarea hepatica poate sa apara la doze mai mici, daca paracetamolul interactioneaza cu alcoolul etilic, inductori ai enzimelor hepatice sau alte medicamente hepatotoxice.
Consumul de alcool de lunga durata creste semnificativ toxicitatea paracetamolului. În timpul tratamentului nu trebuie utilizate bauturi alcoolice. Se recomanda precautii suplimentare si monitorizare regulata a testelor functei hepatice la pacienti cu insuficienta hepatica si la pacienti care utilizeaza doze mari de paracetamol pe o perioada mai lunga.
Sângerari gastro-intestinale si ulceratii Acidul acetilsalicilic si metabolitul sau acidul salicilic produc, bazat pe mecanismul lor de actiune, afectare locala a tesutului precum si iritatie a mucoaselor. Chiar si la doze terapeutice, este posibil sa apara ulcere si sângerari la nivelul tractului gastrointestinal.
Utilizarea cronica poate astfel sa duca la anemie (anemie sideroblastica). Ca urmare, cazuri de ulcere gastro-intestinale preexistente sunt asociate cu risc de hemoragii periculoase determinate de reducerea coagulabilitatii sângelui produsa de acidul acetilsalicilic.
Se recomanda precautie la pacienti la care se administreaza concomitent medicamente care ar putea sa creasca riscul de ulceratii si sângerari, cum sunt corticosteroizii administrati oral, anticoagulante cum este warfarina sau inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (vezi pct. 4.5).
Hipersensibiliatete si reactii asemanatoare astmului la salicilati Medicamentul poate fi utilizat la pacienti cu hipersensibilitate sau reactii asemanatoare astmului la salicilati sau substante înrudite doar daca au fost luate masuri de precautie specifice (existenta unor facilitati specifice de medicina de urgenta). Pacientii cu astm sau inflamatii ale mucoasei nazale (polipi nazali) au reactii la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) manifestate ca atacuri de astm si inflamatii localizate ale pielii si mucoaselor mai frecvente decât alti pacienti. De obicei, o situatie similara se întâlneste la pacienti cu alergie.
Afectare a fertilitatii feminine Exista dovezi limitate conform carora medicamentele care inhiba ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina afectari ale fertilitatii femeilor prin efect asupra ovulatiei. Acest efect este reversibil la oprirea tratamentului. La femei care au dificultati în conceptie sau cele care sunt investigate pentru infertilitate,
trebuie luata în considerare oprirea administrarii acidului acetilsalicilic.
Excretia acidului uric
Doze mici de acid acetilsalicilic reduc eliminarea acidului uric. La pacienti predispusi, acest lucru poate duce la un atac de guta.
Nefropatia analgezica
Daca exista expunere simultana la substante nefrotoxice, insuficienta renala preexistenta, predispozitie genetica sau sindroame care predispun la insuficienta renala, utilizarea de lunga durata a combinatiei fixe poate duce la cresterea riscului de aparitie a nefropatiei analgezice la acesti pacienti.
Utilizarea de lunga durata a analgezicelor
Utilizarea de lunga durata a unor doze mari de analgezice, de exemplu fara respectarea schemei de doze recomandate, poate duce la aparitia unor episoade de cefaee care nu pot fi tratate cu cresterea dozei de medicament.
Întreruperea brusca a utilizarii analgezicelor
Întreruperea brusca dupa utilizarea prelungita de doze mari de analgezice, fara respectarea schemei de doze recomandate, poate fi asociata cu aparitia de episoade de cefalee precum si oboseala, dureri musculare, nervozitate si simptome vegetative. Aceste simptome de întrerupere dispar în câteva zile. Pâna atunci, nu trebuie utilizat niciun analgezic. Initierea reutilizarii analgezicelor se va face numai dupa ce pacientul se adreseaza unui medic.
Infectii Antinevralgic Forte poate masca semnele unei infectii (febra, durere si inflamatie).
Antinevralgic Forte la copii si adolescenti cu boli febrile Exista o posibila asociere între acidul acetilsalicilic si sindromul Reye când este administrat la copii si adolescenti. Din cauza continutului de acid acetilsalicilic, Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu vârsta sub 17 ani cu boli febrile (vezi pct. 4.3). Daca bolile sunt asociate cu varsaturi persistente, episoade de cefalee sau tulburari de constienta, acestea pot fi semnele sindromului Reye, o afectiune foarte rara, dar posibil amenintatoare de viata, care trebuie tratata medical imediat.
Utilizarea de lunga durata a combinatiei de paracetamol si acid acetilsalicilic În acord cu nivelul actual al cunoasterii, nu este posibil sa se excluda faptul ca utilizarea de lunga durata a combinatiei de paracetamol si acid acetilsalicilic continute în acest medicament poate duce la cresterea nefrotoxicitatii comparativ cu situatia în care substantele sunt administrate separat.
Ca urmare, daca se utilizeaza fara prescriptie medicala, Antinevralgic Forte trebuie utilizat doar o scurta perioada de timp pentru a îndeparta durerea acuta.
Insuficienta renala, diabet zaharat, deshidratare, hipotensiune arteriala cronica, traumatisme si pacienti tratati cu medicamente antireumatice Acest medicament nu trebuie utilizat, sau utilizat doar în cazuri exceptionale, la pacienti care au insuficienta renala cronica ca urmare a bolilor, expunerii profesionale sau bazate pe o predispozitie familiala, în special daca membrii familiei sunt afectati de aparitia repetata a infectiilor si inflamatiilor la nivelul rinichilor si cailor urinare. Utilizarea freceventa trebuie evitata la pacienti cu diabet zaharat, deshidratare (de exemplu determinata de diaree, vreme calda, efort fizic excesiv cu transpiratii intense), hipotensiune arteriala cronica, traumatisme sau la cei tratati cu
medicamente antireumatice.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune Acid acetilsalicilic
Metotrexat Acidul acetilsalicilic inhiba secretia tubulara a metotrexatului. Ca urmare, combinatia duce la cresterea concentratiei plasmatice a metotrexatului. Acest lucru creste riscul evenimentelor adverse care sunt în mod special grave la doze mari (utilizate în oncologie). Combinatia cu doze mari de metotrexat (15 mg pe saptamâna si mai mari) este contraindicata (vezi pct. 4.3). Când se utilizeaza metotrexat în doze mai mici de 15 mg pe saptamâna se recomanda precautii suplimentare.
Ibuprofen Date experimentale sugereaza ca ibuprofenul poate sa inhibe efectul unor doze mici de acid acetilsalicilic asupra agregabilitatii plachetare când sunt utilizate concomitent. Cu toate acestea, limitarile acestor date si neclaritatile referitoare la extrapolarea datelor obtinute ex vivo la situatiile clinice implica faptul ca nu se pot trage concluzii ferme pentru utilizarea regulata de ibuprofen, si niciun efect clinic relevant nu este considerat probabil sa apara pentru utilizarea ocazionala a ibuprofenului (vezi pct. 5.1).
Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Administrarea concomitenta a altor AINS creste riscul unor efecte negative asupra mucoasei gastrointestinale din cauza inhibitiei sintezei prostaglandinelor citoprotectoare.
Derivati de sulfoniluree Salicilatii pot potenta efectul hipoglicemiant al derivatilor de sulfoniluree. Câteva raportari de cazuri indica acest fapt. Mecanismul nu este clar dar poate include o scadere a legarii derivatilor de sulfoniluree de albumina plasmatica. Contrar acestui fapt, a fost observata o scadere a concentratiei serice totale a glibenclamidei si o crestre a clerence-ului oral atunci când este administrata concomitent cu acidul acetilsalicilic.
Uricozurice (cum este probenecidul) Salicilatii au efect opus probenecidului – acestia reduc efectul uricozuric. Combinatia acestor medicamente nu este recomandata.
Valproat A fost raportat ca acidul acetilsalicilic scade legarea valproatului de albumina serica, crescând astfel concentratiile plasmatice ale fractiei nelegate la starea de echilibru.
Digoxina si litiu Acidul acetilsalicilic scade excretia renala a digoxinei si litiului, ducând la cresterea concentratiei plasmatice a acestora. Este recomandabila monitorizarea concentratiei plasmatice a digoxinei si litiului când se începe si când se întrerupe un tratament cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesara ajustarea dozelor.
Fenitoina
Salicilatii scad legarea fenitoinei de albumina plasmatica. Acest lucru poate duce la scaderea concentratiilor plasmatice ale fenitoinei, dar la cresterea fractiei de fenitoina nelegate de proteinele plasmatice. Concentratia fractiunii nelegate, si ca urmare efectul terapeutic, nu pare sa fie modificat semnificativ.
Corticosteroizi Cresc riscul de ulceratii gastro-intestinale si sângerare (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante Antinevralgic Forte poate creste efectul anticoagulantelor cum este warfarina (vezi pct. 4.4).
Antiagregante plachetare si inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) Cresc riscul de sângerari gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).
Alcool etilic Creste toxicitatea acidului acetilsalicilic.
Diuretice si antihipertensive Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pot scadea efectul antihipertensiv al diureticelor si altor medicamente antihipertensive. Similar altor AINS, utilizarea concomitenta a acidului acetilsalicilic cu inhibitori ECA creste riscul de insuficienta renala acuta.
Ciclosporina si tacrolimus S-a sugerat ca administrarea concomitenta a AINS si ciclosporinei sau tacrolimusului creste efectul nefrotoxic al ciclosporinei si tacrolimusului. Trebuie monitorizata functia renala atunci când sunt combinate acidul acetil salicilic si oricare din cele doua medicamente.
Paracetamol
Inductoare enzimatice hepatice În studii de farmacocinetica, medicamentele inductoare enzimatice cum sunt unele antiepileptice (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, glutetimida) scad ASC plasmatica a paracetamolului la aproximativ 60%. Alte substante cu proprietati inductoare enzimatice (de exemplu rifampicina, barbiturice, sunatoarea) pot de asemenea sa duca la scaderea concentratiilor plasmatice ale paracetamolului. În plus, riscul de afectare hepatica în timpul tratamentului cu doza maxima recomandata de paracetamol este probabil mai mare la pacientii care primesc medicamente inductoare enzimatice.
Alcool etilic Consumul cronic de alcool etilic duce la inductia enzimelor hepatice si creste semnificativ riscul hepatotoxicitatii paracetamolului.
Propantelina Administrarea concomitenta cu medicamente care întârzie evacuarea continutului stomacului, cum este propantelina, poate întârzia absorbtia paracetamolului si debutul actiunii acestuia.
Medicamente prokinetice (metoclopramida, domperidona)
Daca medicamentul este utilizat concomitent cu medicamente prokinetice, cum este metoclopramida sau domperidona, se poate accelera viteza de absorbtie a paracetamolului si debutul actiunii acestuia.
Cloramfenicol Administrarea concomitenta de paracetamol si cloramfenicol poate întârzia marcat eliminarea cloramfenicolului crescând riscul de efecte toxice. Este recomandabila monitorizarea concentratiei plasmatice a cloramfenicolului daca este administrat concomitent paracetamol cu cloremfenicol injectabil.
Zidovudina Administrarea simultana de paracetamol si zidovudina creste tendinta la neutropenie. Acest medicament trebuie utilizat concomitent cu zidovudina doar la recomandarea unui medic.
Izoniazida Unele raportari au sugerat ca izoniazida poate creste hepatotoxicitatea potentiala a paracetamolului. Trebuie acordata o atentie deosebita la dovezile clinice si de laborator ale hepatotoxicitatii în cazul administrarii concomitente.
Lamotrigina La administrarea concomitenta de paracetamol cu lamotrigina a fost raportata reducerea eficacitatii lamotriginei prin cresterea clearence-ului sau hepatic.
Probenecid Probenecidul inhiba legarea paracetamolului de acidul glucuronic, astfel ducând la o reducere a clearence-ului paracetamolului cu un factor de aproximativ 2. La pacienti care iau concomitent probenecid, doza de paracetamol trebuie redusa.
Colestiramina Colestiramina reduce absorbtia paracetamolului. Colestiramina nu trebuie sa fie administrata într-un interval de 1 ora de la administrarea paracetamolului pentru a se obtine un efect analgezic maxim.
Anticoaglante (warfarina si alte medicamente cumarinice) Efectul aticoagulant al warfarinei si altor medicamente cumarinice poate fi crescut prin utilizarea regulata prelungita a paracetamolului cu cresterea riscului de sângerare. Dozele administrate ocazional nu au un efect semnificativ.
Influenta paracetamolului asupra investigatiilor paraclinice Rezultatele determinarii concentratiei plasmatice a acidului uric prin intermediul acidului fosfotungstic precum si ale determinarii concentratei plasmatice a glucozei prin intermediul reactiei glucozoxidazei-peroxidazei pot fi influentate prin administrarea de paracetamol.
Cafeina
Izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) este principala enzima implicata în metabolismul cafeinei la om. Ca urmare, sunt posibile interactiuni ale cafeinei cu substante active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai CYP1A2.
Ciprofloxacina Metabolismul cafeinei este inhibat de ciprofloxacina. Acest lucru are ca rezultat o crestere de doua ori a concentratiei sale plasmatice.
Norfloxacina Studii realizate cu perfloxacina au aratat ca principalul sau metabolit norfloxacina poate scadea clearece-ul cafeinei la jumatate.
Fenilpropanolamina Fenilpropanolamina creste concentratia plasmatica a cafeinei de 4 ori comparativ cu monoterapia. Pot aparea reactii adverse nervos centrale aditive. A fost observat un caz de psihoza maniacala când s-a administrat concomitent cafea (echivalent cu aproximativ 1 g cafeina pe zi) si fenilpropanolamina (150 mg). În plus, s-a raportat ca aceasta combinatie duce la o crestere mai mare a tensiunii arteriale decât fiecare substanta administrata separat.
Fluvoxamina Fluvoxamina este un inhibitor potent in vitro al CYP1A2. Studii experimentale la voluntari sanatosi au aratat ca fluvoxamina scade clearence-ul cafeinei de la 107 ml/min la 21 ml/min. Acest lucru poate duce la intoxicatie cu cafeina daca fluvoxamina si cafeina sunt administrate concomitent.
Carbamazepina Carbamazepina determina cresterea metabolizarii cafeinei la copii si adolescenti.
Clozapina Concentratia plasmatica a clozapinei este afectata de consumul de cafeina. Aceasta scade cu aproximativ 50% daca pacientilor li se administreaza o dieta fara cafeina pe parcursul a 5 zile. Concentratiile clozapinei cresc la valorile initiale atunci când pacientii revin la un consum normal de cafeina. Mecanismul este probabil inhibarea prin cafeina a metabolizarii clozapinei mediata de CYP1A2.
Litiu Cafeina creste clearence-ul litiului. Într-un studiu la om a fost observata o situatie contrara atunci când consumul de cafeina din dieta a dus la o crestere de aproximativ 20% a litiului plasmatic.
Teofilina Cafeina scade eliminarea teofilinei si astfel poate potenta efectele farmacodinamice si toxice ale acesteia.
Cimetidina, contraceptive orele, disulfiram Cimetidina, contraceptivele orele, disulfiramul scad metabolizarea cafeinei la nivelul ficatului.
Medicamente cu efect sedativ Cafeina antagonizeaza efectul sedativ al mai multor substante, cum sunt barbituricele, antihistaminiecele etc.
Simpatomimetice, tiroxina Cafeina întareste sinergic efectele unor substante care determina tahicardie, de exemplu simpatomimetice, tiroxina etc.
Barbiturice si fumatul
Barbituricele si fumatul accelereza metabolizarea cafeinei.
Substante de tipul efedrinei Cafeina creste potentialul de a produce dependenta al substantelor de tipul efedrinei.
Cafeina, paracetamol, acid acetilsalicilic si potentialul de dependenta Nu sunt disponibile dovezi care sa arate o crestere a potentialului de a produce dependenta al unor analgezice cum sunt acidul acetilsalicilic sau paracetamolul prin cafeina. Chiar daca se poate asuma acest potential bazat pe consideratii teoretice, nu a fost evidentiata nicio dovada a potentialului de a produce dependenta al cafeinei în combinatie cu acidul acetilsalicilic sau paracetamolul.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alaptarea
Sarcina Nu exista date adecvate despre utilizarea medicamentului cu aceasta combinatie de substante în timpul sarcinii. Cu exceptia cazului când este absolut necesar, Antinevralgic Forte nu trebuie sa fie administrat la femei în primul si al doilea trimestru de sarcina din cauza continutului de acid acetilsalicilic. Daca o femeie care intentioneaza sa ramâna gravida utilizeaza acid acetilsalicilic, sau daca acidul acetilsalicilic este utilizat în primul si al doilea trimestru de sarcina, doza trebuie sa fie cât mai mica si durata utilizarii cât mai scurta posibil.
Din cauza acidului acetilsalicilic continut, este contraindicata utilizarea Antinevralgic Forte în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina.
Acid acetilsalicilic Doze de 100-500 mg pe zi: Nu exista experienta clinica suficienta privind utilizarea de doze mai mari de 100 mg pe zi pâna la 500 mg pe zi. Ca urmare, recomandarile de mai jos pentru doze de 500 mg pe zi si mai mari se aplica de asemenea pentru acest interval de doze.
Doze de 500 mg pe zi si mai mari: Inhibitia sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ sarcina si/sau dezvoltarea embrionului/fatului. Date din studii epidemiologice indica un risc crescut de avort, de malformatii cardiace dupa utilizarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în stadiile incipiente ale sarcinii. Riscul absolut de malformatii cardiovasculare a fost crescut de la mai putin de 1 % la aproximativ 1,5 %. Se considera ca riscul creste cu doza si durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor a dus la pierderi pre- si postimplantare si la mortalitate embriofetala. În plus, a fost raportata cresterea incidentei unor malformatii variate, inclusiv cardiovasculare, la animale la care s-a administrat unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în timpul perioadei de organogeneza. În timpul primului si celui deal doilea trimestru de sarcina acidul acetilsalicilic nu trebuie utilizat decât daca este absolut necesar.
Daca acidul acetilsalicilic este utilizat de o femeie care încearca sa conceapa un copil, sau în timpul primului si celui de-al doilea trimestru de sarcina, doza trebuie mentinuta cât mai mica si durata cât mai scurta posibil.
În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina, toti inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune fatul la:
- toxicitate cardiopulmonara (cu închiderea prematura a canalului arterial si hipertensiune pulmonara);
- disfunctie renala, care poate progresa spre insuficienta renala cu oligohidramnios;
mama si nou-nascutul, la sfârsitul sarcinii, la:
- posibila prelungire a timpului de sângerare si efect antiagregant care poate aparea chiar si la doze foarte mici;
- inhibare a contractiilor uterine, rezultând travaliu amânat sau prelungit. În consecinta, acidul acetilsalicilic în doze mai mari de 100 mg pe zi este contraindicat în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina.
Paracetamol Studii experimentale desfasurate în timpul sarcinii nu au demonstrat efecte nocive ale paracetamolului când este utilizat la dozele recomandate. Utilizarea de scurta durata a paracetamolului în timpul sarcinii este considerata sigura.
Cafeina Un numar mic de studii au aratat ca poate exista un risc crescut de avort sau moarte a fatului în cazul consumului crescut de cafeina (mai mult de 200-300 mg pe zi), în special în combinatie cu fumatul si alcoolul sau în cazul consumului unei cantitati foarte mari de cafeina (mai mult de 800 mg pe zi).
Alaptarea Acidul acetilsalicilic, paracetamolul si cafeina se excreta in laptele uman în cantitati foarte mici. Dupa consumul matern al unor doze mari de cafeina exista posibilitatea sa fie influentat comportamentul copilului hranit la sân putând aparea nervozitate si somn agitat.
Doze mari de acid acetilsalicilic administrate regulat pot afecta coagularea la nounascut. În plus, acidul acetilsalicilic nu este recomandat în timpul alaptari din cauza riscului posibil de sindrom Reye precum si de sângerare a nou-nascutului din cauza hipoprotrombinemiei. Paracetamolul, daca este considerat necesar pentru mama, este de ales în timpul alaptarii. În experienta pe termen lung cu administrarea de paracetamol nu a fost raportata nicio reactie adversa la sugarii hraniti la sân cu exeptia unui singur caz de eruptie cutanata tranzitorie maculopapulara.
Utilizarea de scurta durata a Antinevralgic Forte în dozele recomandate, nu necesita întreruperea alaptarii. Totusi monoterapia cu paracetamol este de ales. Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat pe termen lung sau în doze mari în timpul alaptarii.
Fertilitatea Exista unele dovezi conform carora medicamentele care inhiba ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina afectari ale fertilitatii femeilor prin efect asupra ovulatiei. Acest efect este reversibil la oprirea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje Antinevralgic Forte nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Daca sunt urmate recomadarile privind modul de administrare, Antinevralgic Forte este în general bine tolerat.
Urmatorul tabel însumeaza reactiile adverse ale acidului acetilsalicilic, paracetamolului si cafeinei împartite pe categorii conform terminologiei MedDRA prezentate împreuna cu frecventa acestora: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100); rare (≥ 1/10000 si < 1/1000); foarte rare
(< 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile):
Conform studiilor controlate cu placebo care au inclus 1143 pacienti care au primit o combinatie fixa de acid acetilsalicilic, paracetamol si cafeina s-au raportat urmatoarele reactii adverse:
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe
Categoria de frecventa
Reactii adverse
Tulburari psihice frecvente nervozitate rare agitatie Tulburari ale sistemului nervos frecvente ameteli rare tremor Tulburari acustice si vestibulare rare vertij Tulburari cardiace mai putin frecvente palpitatii rare tahicardie Tulburari gastrointestinale frecvente durere abdominala, dispepsie, greata mai putin frecvente varsaturi rare diaree, esofagita Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat rare hiperhidroza Tulburari generale si la nivelul locului de administrare rare stare de epuizare
Alte reactii adverse, sau reactii adverse care apar cu frecventa mai mare decât este mentionat mai sus, ale substantelor active ale Antinevralgic Forte administrate separat, sunt prezentate mai jos.
Acid acetilsalicilic: Lista de reactii adverse de mai jos cuprinde toate reactiile adverse cunoscute pâna în prezent care apar în asociere cu utilizarea terapeutica a acidului acetilsalicilic, inclusiv reactiile observate la pacientii cu reumatism tratati pe o perioada lunga. Tulburarile gastro-intestinale apar mai probabil atunci când sunt luate doze mai mari.
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe
Categoria de frecventa
Reactie adversa
Tulburari hematologice si limfatice
cu frecventa necunoscuta
hemoragii (epistaxis, gingivoragii, purpura cu posibila prelungire a timpului de sângerare, acest efect poate persista pâna la 4 - 8 zile dupa utilizarea acidului acetilsalicilic
Tulburari ale sistemului imunitar
mai putin frecvente reactii de hipersensibilitate (reactii
cutanate) rare reactii de hipersensibilitate (dispnee, hipotensiune arteriala, soc anafilactic, reactii cutanate severe, inclusiv eritem polimorf) Tulburari endocrine foarte rare hipoglicemie Tulburari ale sistemului nervos cu frecventa necunoscuta cefalee, somnolenta, stare confuzionala, pot fi semnele supradozajului, hemoragie intracraniana Tulburari oculare cu frecventa necunoscuta tulburari de vedere Tulburari acustice si vestibulare cu frecventa necunoscuta hipoacuzie pentru cuvinte, tinitus Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale cu frecventa necunoscuta edem pulmonar noncardiogen în condi?iile utilizarii cronice ?i în contextul unei reac?ii de hipersensibilitate din cauza acidului acetilsalicilic Tulburari gastrointestinale frecvente dureri abdominale, simptome gastrointestinale cum sunt epigastralgie, sângerari oculte, pirozis, greata si varsaturi mai putin frecvente diaree rare ulcer gastro-intestinal * si hemoragie care poate duce la anemie feripriva, în foarte rare situatii foarte rare * perforatie gastrointestinala cu frecventa necunoscuta* duodenita eroziva, gastrita eroziva, colita Tulburari hepatobiliare foarte rare cresteri ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice, tulburari ale functiei hepatice cu frecventa necunoscuta lezare hepatica, mai ales de tip hepatocelular Tulburari renale si ale cailor urinare foarte rare insuficienta renala *Aceste reac?ii adverse pot fi sau nu asociate cu hemoragie ?i pot aparea la orice doza de acid acetilsalicilic ?i la pacien?i cu sau fara simptome de alarma ori cu sau fara antecedente de evenimente adverse gastro-intestinale grave.
Paracetamol:
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe
Categoria de frecventa
Reactii adverse
Tulburari hematologice si limfatice
foarte rare tulburari ale hemogramei complete (hemograma anormala) care includ: trombocitopenie, leucocitopenie, pancitopenie, agranulocitoza
Tulburari ale sistemului imunitar
foarte rare reactii de hipersensibilitate, inclusiv eritem, urticarie, greata, angioedem, hipersudoratie, dispnee, scadere a tensiunii arteriale si soc, bronhospasm la pacienti cu reactii alegice la AINS Tulburari hepatobiliare rare cresteri ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice cu frecventa necunoscuta hepatita cu citoliza, care poate duce la insuficien?a hepatica acuta Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat rare eritem cu frecventa necunoscuta necroliza epidermica toxica (NET), sindrom Stevens-Johnson (SSJ), pustuloza exantematoasa acuta generalizata, erup?ie cutanata fixa determinata de medicament
Au fost raportate cazuri izolate de deteriorare (agravare) a inflamatiei legate de infectii, asociate în timp cu utilizarea sistemica a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu dezvoltarea de fasceita necrozanta). Aceste efecte sunt, posibil, legate de actiuni antiinflamatorii ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Daca apar semne ale unei noi infectii sau aceste semne se pot agrava în timpul tratamentului cu Antinevralgic Forte, pacientilor li se recomanda sa se adreseze medicului fara întârziere. Este recomandabil sa se verifice daca este indicata utilizarea de antimicrobiene/tratamentului antibiotic.
Nu exista date disponibile care sa arate ca o combinatie fixa creste masura în care apar si extinde tipul de reactii adverse ale substantelor luate separat sau extinde paleta acestor efecte, cu conditia ca aceasta sa fi fost utilizata în conformitate cu reglementarile.
Cafeina continuta în Antinevralgic Forte poate duce la insomnie, neliniste, tremor, tahicardie si tulburari gastrice.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acesta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sanatații sunt rugați sa raporteze orice reacții adverse suspectate, prin intermediul sistemului național de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agenției Medicamentului și Dispozitivelor Medicale la urmatoarea adresa web: www.amed.md.
4.9 Supradozaj
Pacientii vârstnici, copiii, pacientii cu insuficienta hepatica, cei care abuzeaza cronic de alcool etilic sau cei cu malnutritie cronica, precum si pacientii care utilizeaza medicamente inductoare enzimatice în acelasi timp cu tratamentul dat, au risc crescut de intoxicatie cu rezultat posibil letal.
Simptomele si tratamentul supardozajului cu acid acetilsalicilic si paracetamol consta în simptome individualizate si optiuni terapeutice descrise de obicei pentru intoxicatia cu fiecare substanta în parte.
Acid acetilsalicilic Intoxicatie acuta cu evolutie posibil letala poate sa apara la adulti, dupa ingerarea unei doze unice de 10 g sau mai mare de acid acetilsalicilic, si dupa o singura doza de 3 g sau mai mare la copii. Moartea apare de obicei din cauza insuficientei respiratorii.
Simptomele intoxicatiei acute cu acid acetilsalicilic: Concentratiile plasmatice de acid acetilsalicilic de 300 - 350 micrograme/ml si mai mari pot provoca simptome de toxicitate si concentratiile plasmatice de aproximativ 400 - 500 micrograme/ml provoaca stari de coma sau deces. În plus fata de tulburarile echilibrului acido-bazic, echilibrului electrolitic (de exemplu hipopotasemie), hipoglicemie, eruptii pe piele sunt observate si hemoragii gastrointestinale, hiperventilatie, tinitus, greata, varsaturi, tulburari de vedere si auz, dureri de cap si ameteli. Cazurile severe de supradozaj se pot manifesta ca delir, tremor, convulsii, atacuri de transpiratie, deshidratare prin lipsa aportului de lichide, hipertermie si coma. Spre deosebire de simptomele de supradozaj acut, supradozajul cronic cu acid acetilsalicilic se manifesta cu tulburari care afecteaza în principal sistemul nervos central ("salicilism"; vezi pct. 4.8). Edemul pulmonar non-cardiogen poate aparea în condi?iile supradozajului acut sau cronic cu acid acetilsalicilic (vezi pct. 4.8). Utilizarea unor doze mari de catre persoane cu tulburari specifice pot fi asociate cu aparitia tulburarilor echilibrului acido-bazic si cu retentie de sodiu si apa.
Paracetamol Utilizarea unor doze excesiv de mari de paracetamol poate duce la dezvoltarea unei intoxicatii cu întârziere de 24 - 48 ore. La om, administrarea orala unor doze mai mari de 6 g paracetamol, asociate cu concentratii plasmatice de 200 - 300 micrograme/ml, dupa 4 ore, 100 - 150 micrograme/ml dupa 8 ore, 50 - 80 micrograme/ml dupa 12 ore, si 30-45 micrograme/ml, dupa 15 ore, poate duce la insuficienta celulara hepatica cu evolutie letala prin coma hepatica. Hepatotoxicitatea paracetamolului este direct dependenta de concentratia sa plasmatica. Riscul de supradozaj este mai mare la pacientii cu o boala hepatica. Utilizarea concomitenta a inductorilor enzimatici si a alcoolului etilic poate duce la insuficienta hepatica, chiar daca sunt folosite doze de paracetamol nontoxice. Fara o legatura cu cele mentionate mai sus, a fost descrisa de asemenea insuficienta renala ca urmare a necrozei tubulare.
Între simptomele posibile ale intoxicatiei cu paracetamol pot fi incluse: - în faza 1 (ziua 1): greata, varsaturi, anorexie, paloare, dureri abdominale, transpiratii, somnolenta si stare proasta - în faza 2 (ziua 2): îmbunatatirea starii subiective de sanatate cu toate ca apar durere abdominala moderata, marirea dimensiunilor ficatului, cresterea transaminazelor, ale lactat dehidrogenazei si a concentratiilor plasmatice ale bilirubinei, cresterea timpului de protrombina si reducerea diurezei - în faza 3 (ziua 3): concentratii plasmatice ridicate ale transaminazelor, icter, coagulopatie, hipoglicemie, citoliza hepatica care poate duce la insuficien?a
hepatocelulara, acidoza metabolica, encefalopatie, coma ?i deces. Poate, de asemenea, sa duca la pancreatita ?i insuficien?a renala acuta. -
Paracetamolul nu trebuie sa fie luat pe perioade lungi de timp sau în doze mai mari. Au fost descrise cazuri de hepatita agresiva cronica reversibila, în cazul în care au fost luate doze zilnice de 3,9 si 2,9 g timp de un an. Doze zilnice cu administrare orala, care au dus la insuficienta hepatica, sunt raportate a fi de aproximativ 5,8 g de la cei care nu cosuma alcool etilic, cu simptome de intoxicatie care apar deja dupa 3 saptamâni de utilizare.
Cafeina Simptome de intoxicatie pot sa apara deja la doza de 1 g de cafeina cu conditia ca aportul sa fi avut loc pe o perioada scurta timp.
Simptomele intoxicatiei cu cafeina: De regula, simptomele precoce ale intoxicatiei cu cafeina sunt tremorul si nelinistea. Daca au fost utilizate cantitati mari pe o perioada scurta de timp, poate aparea intoxicatia cu cafeina (cu simptome cum sunt greata, varsaturi, hipopotasemie, hiperglicemie, simptome nervos centrale, reactii adverse cardiovasculare inclusiv afectare miocardica).
Tratament Optiunile terapeutice pentru a trata simptomele de intoxicatie nu sunt diferite de masurile care sunt de obicei luate pentru a reduce absorbtia substantelor active (lavaj gastric si administrarea de carbune activat), controlul echilibrului hidric si electrolitic, precum si a tulburarilor de termoreglare si de respiratie. Diureza fortata nu sprijina eliminarea salicilatilor si ar putea duce la edem pulmonar. Ca urmare, nu ar trebui sa fie utilizata. Exista posibilitatea de a administra perfuzii de bicarbonat de sodiu si clorura de potasiu.
Deja în cazul în care exista o suspiciune de intoxicatie cu Antinevralgic Forte, pe baza continutului de paracetamol, este util sa se administreze intravenos, donatori de grupari -SH, de exemplu N-acetilcisteina, în primele 8 ore, dupa ce s-a practicat anterior lavaj gastric. Lavajul gastric trebuie sa fie efectuat în primele 6 ore de la determinarea concentratiei plasmatice a paracetamolului. Este recomandata determinarea în serie a concentratiilor plasmatice ale paracetamolului si a testelor functiei hepatice.
Utilizarea dializei poate reduce concentratiile plasmatice de acid acetilsalicilic si paracetamol. Alte optiuni terapeutice pentru a trata intoxicatia cu paracetamol ar trebui sa fie utilizate în functie de extinderea, etapa, simptomele clinice, precum si de masurile care sunt de obicei luate în terapia intensiva.
Simptomele sistemului nervos central si convulsiile, din cauza intoxicatiei cu cafeina, pot fi tratate cu benzodiazepine, si tahicardia supraventriculara cu beta-blocante.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Analgezice, paracetamol, combinatii exclusiv psiholeptice. Codul ATC: N02BE51.
Paracetamol Paracetamolul este o substanta analgezica, antipiretica, dar cu proprietati antiinflamatorii mai degraba slabe. Mecanismul de actiune nu este complet elucidat. S-a demonstrat faptul ca paracetamolul duce la o inhibare mult mai puternica a sintezei centrale de prostaglandine, fata de cea periferica. De asemenea, paracetamolul inhiba efectul pirogenilor endogeni asupra centrului termoreglarii de la nivelul hipotalamusului, care este foarte probabil corelat cu efectul sau antipiretic.
Acid acetilsalicilic Acidul acetilsalicilic apartine, ca reprezentant al grupului salicilatilor, la categoria substantelor analgezice/antiinflamatoare nesteroidiene. Acidul acetilsalicilic este, ca ester al acidului salicilic, o substanta cu proprietati analgezice, antipiretice si antiinflamatoare. Mecanismul sau de actiune este inhibitia ciclooxigenazei inhibând formarea prostanoizilor prostaglandina E2, prostaglandina I2 si tromboxan A2. Acidul acetilsalicilic are un efect inhibitor accentuat, ireversibil si asupra agregarii plachetare.
Cafeina Cafeina este un derivat de xantina care actioneaza în principal ca un antagonist al receptorilor pentru adenozina daca este utilizat în doze teraputice. Acest mecanism duce la reducerea actinunii inhibitorii a adenozinei asupra sistemului nervos central. Contracareaza simptomele de oboseala pentru o perioada scurta de timp si sustine motivatia mentala si performanta.
Acidul acetilsalicilic si paracetamolul au mecanisme de actiune variate si complementare si au o durata de actiune aproximativ identica. Diferite experimente la animale au aratat efecte analgezice precum si antipiretice aditive. În conditii experimentale, un studiu farmacologic la om a evidentiat efecte analgezice aditive. Antinevralgic Forte, având combinatia de componente active (paracetamol, acid acetilsalicilic si cafeina) este mai eficace decât fiecare substanta (paracetamol sau acid acetilsalicilic sau cafeina) si combinatia a doua substante (paracetamol si acid acetilsalicilic) pentru tratamentul durerii. S-a raportat ca intensitatea relativa a efectului analgezic al combinatiei de acid acetilsalicilic, paracetamol si cafeina, comparativ cu aceeasi cantitate de acid acetilsalicilic si paracetamol este între 1,3 si 1,7 (adica 1,0 atunci când fiecare este utilizata separat), ducând la reducerea corespunzatoare a cantitatii de analgezice necesare. În diverse studii, timpul pâna la debutul actiunii analgezice a paracetamolului a fost raportat a fi redus prin cafeina cu 19- 45% (media valorilor din studii). Timpul pâna la efectul analgezic maxim al acidului acetilsalicilic se reduce, prin efectul cafeinei, la 50%.
Date experimentale sugereaza ca ibuprofenul poate sa inhibe efectul unor doze mici de acid acetilsalicilic asupra agregabilitatii plachetare când sunt utilizate concomitent. Într-un studiu, s-a produs o scadere a efectului acidului acetilsalicilic asupra formarii de tromboxan sau agregarii plachetare, când a fost administrata o doza unica de 400 mg ibuprofen în decurs de 8 ore înainte sau 30 minute dupa o doza de acid acetilsalicilic (81 mg) cu actiune imediata. Cu toate acestea, limitarile acestor date si neclaritatile referitoare la extrapolarea datelor obtinute ex vivo la situatiile clinice implica faptul ca nu se pot trage concluzii ferme pentru utilizarea regulata de ibuprofen, si niciun efect clinic relevant nu este considerat probabil sa apara la utilizarea ocazionala a ibuprofenului.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Paracetamol Paracetamolul administrat oral la om este absorbit rapid (0,5-1,5 ore pâna la atingerea concentratiei plasmatice maxime) si complet.
Legarea de proteinele plasmatice este scazuta, totusi poate sa creasca în caz de supradoza, dar foarte rar depasind 50%. Transformarea enzimatica are loc predominant la nivel hepatic, în principal prin conjugare directa cu acizi glucuronic si sulfuric (55% si respectiv 35%). Cantitatile mici de metaboliti toxici p-aminofenol si N-acetil-p-benzochinonimina (prin N-hidroxilare) aparute sunt legate de glutation si cisteina.
Metabolitii se elimina prin rinichi. Timpul de înjumatatire plasmatic este 1,5 - 2,5 ore, eliminarea completa având loc în decurs de 24 ore. Efectul maxim si durata medie a efectului (4 – 6 ore) se coreleaza aproximativ cu concentratia plasmatica.
Acid acetilsalicilic Înainte de, în timpul si dupa absorbtie, acidul acetilsalicilic este convertit la acid salicilic, metabolitul sau principal. Legarea de proteinele plasmatice la om depinde de concentratia plasmatica; au fost înregistrate valori de la 66% la 98% (pentru acidul salicilic). Dupa administrarea acestuia, acidul acetilsalicilic a fost gasit în lichidul sinovial si cefalorahidian. Biodisponibilitatea absoluta a dozelor analgezice/antipiretice dupa dministrarea orala este 60 - 70%.
Acidul salicilic si metabolitii sai sunt în principal eliminati la nivel renal. Principalii metaboliti sunt conjugati cu glicina (acid saliciluric) si conjugati cu acidul glucuronic (glucuronoconjugat fenol salicilic si glucuronoconjugat acil salicilic), precum si ca acid gentizic care apare prin oxidarea acidului salicilic si a conjugatului sau cu glicina.
Grupul acetil al acidului acetilsalicilic este deja partial separat prin hidroliza în timpul trecerii prin mucoasa tractului gastro-intestinal. Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa 0,3 – 2 ore (salicilat total). Cinetica de eliminare a acidului acetilsalicilic este puternic dependenta de doza, deoarece metabolizarea acidului acetilsalicilic este limitata (timpul de înjumatatire plasmatica prin eliminare variabil, de la 2 la 30 ore).
Cafeina Timpul de înjumatatire prin absorbtie al cafeinei este de 2 – 13 minute si, dupa administrare orala, este aproape complet absorbita. O doza de 5 mg a dus la o Cmax de 9 – 10 micrograme/ml, în decurs de 30 - 40 minute. Biodisponibilitatea cafeinei administrata pe cale orala este aproape completa. Capacitatea sa de legare de proteinele plasmatice variaza de la 30% la 40%, iar volumul sau de distributie este de 0,52 - 1,06 l/kg. Cafeina se distribuie în toate compartimentele, trece rapid atât bariera hematoencefalica cât si bariera placentara si este, de asemenea, excretata în laptele matern.
Timpul de înjumatatire plasmatic al cafeinei variaza de de la 4,1 la 5,7 ore, desi este supus unor variatii puternice, inter-si intraindividuale. De asemenea, au fost masurate valori din 9 - 10 ore. Cafeina si metabolitii sai sunt eliminati în principal la nivel renal. În urina colectata în 48 de ore, a fost gasita pâna la 86% din doza administrata, din care doar 1,8% a fost cafeina neschimbata. Principalii metaboliti sunt acid 1-metil uric (12 - 38%), 1-metilxantina (8 - 19%), si 5-acetilamino-6-amino-3-metil-uracil (15%). Continutul de metaboliti în materiile fecale a fost de numai 2 - 5% din doza.
Metabolitul principal a fost acidul 1,7-dimetil uric reprezentând 44% din cantitatea totala.
Acidul acetilsalicilic si paracetamolul au înregistrat viteze comparabile de absorbtie si timpi pâna la înregistrarea concentratiilor maxime în plasma. Etapele de biotransformare ale acestora sunt fara interferente reciproce, ambele substante neprezentând nicio împiedicare reciproca în eliminarea renala.
Potrivit observatiilor disponibile pâna în prezent, nu exista nici o interferenta reciproca relevanta a celor trei componente ale combinatiei în ceea ce priveste caracteristicile farmacocinetice.
5.3 Date preclinice de siguranta
Toxicitate cronica/subacuta În studiile la animale care investigheaza toxicitatea subacuta si cronica a paracetamolui la sobolan si soarece, au fost descoperite leziuni ale tractului gastrointestinal, perturbarea hematopoiezei si degenerare a parenchimului hepatic si renal, inclusiv necroze. Cauzele acestor modificari sunt atribuite atât mecanismului de actiune (vezi mai sus), cât si metabolismului paracetamolului. Metabolitii responsabili pentru efectele toxice si pentru modificarile corespunzatoare de organ au fost descoperiti de asemenea la om.
În studiile la animale, acidul acetilsalicilic a produs ulcere si sângerari la nivelul tractului gastro-intestinal. Dezvoltarea insuficientei renale a fost raportata în cazul în care acidul acetilsalicilic a fost utilizat în doze mari în tratamentul acut si cronic.
Din experimentele la animale cu cafeina, s-a dovedit ca provoaca ulcere la nivelul tractului gastro-intestinal, si insuficienta hepatica si renala în cazul în care sunt utilizate doze mari, pe termen lung, care nu sunt relevante terapeutic. Pe baza rezultatelor obtinute în experimentele la animale, nu este posibila excluderea iritatiile crescute de a tractului gastrointestinal în cazul în care este administrata o combinatie, care depaseste iritatiile cauzate de substantele administrate separat.
Rezultatele obtinute la utilizarea combinatiei paracetamol plus cafeina, la sobolan si soarece, au evidentiat efecte contradictorii în ceea ce priveste posibilitatea unui risc crescut de hepatotoxicitate al combinatiei. Exista, de asemenea, dovezi, obtinute din experimentele la animale, potrivit carora continutul de acid acetilsalicilic al combinatiei reduce potentialul de hepatotoxicitate al paracetamolului. În prezent, nu este posibil sa se clarifice relevanta acestor constatari pentru om.
Un studiu de 6 luni care a investigat combinatia de acid acetilsalicilic, paracetamol si cafeina la sobolan nu a gasit efecte toxice neasteptate. Nu exista rezultate care sa indice posibilitatea unui risc crescut de nefropatie analgezica.
Potentialul mutagen si cancerigen Acidul acetilsalicilic a fost studiat extensiv, in vitro si in vivo, în ceea ce priveste efectele sale mutagene. Rezumatul rezultatelor înregistrate nu releva nicio suspiciune relevanta privind actiunea mutagena.
Studii extensive nu au aratat nicio dovada de risc genotoxic relevant al paracetamolului în doze terapeutice, adica non-toxice.
Cafeina are, similar cu alte metilxantine, un potential de a degrada cromozomii in vitro. Rezumatul studiilor de cercetare stiintifica în ceea ce priveste metabolismul si mutagenicitatea cafeinei sugereaza ca efectele mutagene nu sunt de asteptat in vivo.
Studiile de lunga durata efectuate la soarece si sobolan nu au gasit nicio dovada a oricaror efecte cancerigene ale paracetamolului, acidului acetilsalicilic si cafeinei. Nu au fost efectuate studii de lunga durata cu combinatia celor trei substante.
Toxicitate asupra functiei de reproducere Paracetamolul, acid acetilsalicilic si cafeina trec bariera placentara.
Studiile la animale nu au evidentiat nicio dovada de afectare fetala din cauza paracetamolului.
În experimente la animale utilizând mai multe specii s-a descoperit ca salicilatii au efecte teratogene. Au fost descrise tulburari de implantare, efecte embrio- si fetotoxice, precum si tulburari ale capacitatii de învatare la pui, dupa expunerea prenatala.
S-a descoperit ca doze foarte mari de cafeina produc rezultate contradictorii în ceea ce priveste afectarea fetala la diferite specii de animale (sobolan, soarece, iepure).
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Lactoza monohidrat Amidon de porumb Dioxid de siliciu coloidal anhidru Acid stearic
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Natura ambalajului Blistere: PVC-PVdC/Al sau PVC-PVdC/Al-hârtie. Ambalajul secundar: cutie din carton. Fiecare cutie din carton contine un prospect.
Marimi de ambalaj Cutii a câte 10 comprimate (1 x 10 comprimate). Cutii a câte 20 comprimate (2 x 10 comprimate)
Cutii a câte 12 comprimate (1 x 12 comprimate) Cutii a câte 24 comprimate (2 x 12 comprimate)
Fiecare blister contine 10 sau 12 comprimate.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare
Fara cerinte speciale.
7. Detinatorul Certificatului de Înregistrare Zentiva k.s. U kabelovny 130, Dolní Mecholupy, 102 37, Praga 10 Republica Ceha
8. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
