Leponex 25mg comp.

LEPONEX®
comprimate

DENUMIREA COMERCIALĂ
Leponex®

DCI-ul substanţei active
Clozapinum

COMPOZIŢIA
1 comprimat conţine: substanţa activă: clozapină 25 mg sau 100 mg; excipienţi: stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal  nivelului prolactinei, evitându-se astfel efecte secundare ca ginecomastie, amenoree, galactoree şi impotenţă.

Proprietăţi farmacocinetice
Leponex® administrat oral se absoarbe în proporţie de 90-95%, viteza sau gardul absorbţiei nu sunt influenţate de alimente. Clozapina este metabolizată moderat la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea absolută constituie 50-60%. La starea de echilibru, când este administrată de două ori pe zi, concentraţiile plasmatice maxime se ating în medie la 2,1 ore (între 0,4 - 4,2 ore); volumul de distribuţie este de 1,6 l/kg.
Clozapina se fixează pe proteinele plasmatice în proporţie de circa 95%.
Eliminarea este bifazică, cu un timp terminal mediu de înjumătăţire plasmatică de 12 ore (interval 6 - 26 ore). După doze unice de 75 mg timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică a fost, în medie, de 7,9 ore. Acest indice până creşte la 14,2 ore la starea de echilibru atinsă prin administrarea zilnică de 75 mg clozapină pentru cel puţin 7 zile.
Creşteri ale dozei de la 37,5 mg până la 75 mg şi 150 mg administrate de două ori pe zi au avut ca rezultat la starea de echilibru creşteri liniare direct proporţionale cu doza în aria de sub curba concentraţiei plasmatice in funcţie de timp (ASC), a concentraţiei plasmatice maxime şi a concentraţiei plasmatice minime.
Clozapina este aproape complet metabolizată înainte de excreţie. S-a constatat, că doar unul dintre metaboliţii principali, metabolitul demetil, este activ. Efectele sale farmacologice sunt asemănătoare cu cele ale clozapinei, dar sunt mult mai slabe şi de durată mai scurtă. În urină şi fecale se determină doar urme de medicament nemodificat. Circa 50% din doza administrată este excretată sub formă de metaboliţi în urină, iar 30% - în fecale.

INDICAŢII TERAPEUTICE
Schizofrenia rezistentă la tratament
Tratamentul pacienţilor cu schizofrenie, la care lipseşte efectul terapeutic la administrarea neurolepticelor clasice sau se înregistrează intoleranţa lor.
Lipsa de răspuns (rezistenţa) este definită ca lipsa unei îmbunătăţiri clinice satisfăcătoare în ciuda utilizării a cel puţin două antipsihotice, administrate în doze corespunzătoare şi pe o perioadă de timp adecvată.
Intoleranţa se defineşte ca imposibilitatea de a obţine un beneficiu clinic adecvat cu medicamente neuroleptice clasice, din cauza reacţiilor adverse grave, care nu pot fi jugulate (reacţii adverse extrapiramidale sau diskinezie tardivă).
Riscul recidivelor tentativelor de suicid
Tratamentul cu Leponex® este indicat pentru micşorarea riscului recidivelor tentativelor de suicid la pacienţii cu schizofrenie sau la pacienţii cu tulburări schizoide, cu
predispoziţie la risc cronic a tentativelor repetate de suicid, prezente în anamneza recentă a stării clinice a bolnavului.
Psihozele apărute pe parcursul terapiei maladiei Parkinson
Tulburările psihice apărute pe parcursul terapiei maladiei Parkinson, când terapia standard a fost ineficientă. Ineficienţa terapiei standard se caracterizează prin lipsa controlului asupra simptomelor psihotice şi/sau dezvoltarea lezării funcţionale inacceptabile motorii, după ce au fost întreprinse următoarele măsuri:
* suspendarea preparatelor anticolinergice, inclusiv antidepresivele triciclice;
* micşorarea dozei remediilor antiparkinsoniene cu efect dopaminergic.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Dozele trebuie ajustată individual. Pentru fiecare pacient se va folosi doza minimă eficientă. Pentru minimizarea riscurilor de hipertensiune arterială, convulsii şi a efectului sedativ este necesară titrarea atentă şi dozarea fracţionată.
Iniţierea tratamentului este permisă numai în cazurile când numărul leucocitelor ≥ 3500/mm3
(3,5x109 /l), iar numărul absolut de neutrofile ≥ 2000/mm3 (2,0x109 /l) şi indicii sunt în limitele normale.

Pentru pacienţii care administrează concomitent medicamente, care interacţionează cu clozapina (aşa ca benzodiazepine sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei), este recomandată ajustarea dozei.
Schizofrenia rezistentă la tratament
Iniţierea tratamentului: doza iniţială este de 12,5 mg (1/2 de comprimat 25 mg), o dată sau de două ori în prima zi, apoi 1 sau 2 comprimate 25 mg a doua zi. Dacă este bine tolerată, doza nictemerală poate fi crescută treptat cu 25-50 mg pe zi, până la maxim 300 mg pe zi în decurs de 2-3 săptămâni. Ulterior, dacă este necesar, doza nictemerală poate fi crescută din nou cu 50-100 mg la intervale de 3-4 zile sau, preferabil, de 7 zile.

Administrarea la bolnavii cu vârsta de 60 ani şi mai mult
Se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză foarte mică (12,5 mg în priză unică în prima zi) cu limitarea creşterii dozelor ulterioare la 25 mg pe zi.

Intervalul de doze terapeutice
La majoritatea pacienţilor este de aşteptat ca efectul antipsihotic să se dezvolte la doza 300-450 mg pe zi, divizate în câteva prize. Unii pacienţi răspund la tratament cu doze mai mici, alţii pot necesita doze de până la 600 mg pe zi. Doza nictemerală poate fi divizată în mod inegal, administrând doza mai mare seara, la culcare.

Doza maximă
Pentru a obţine un beneficiu terapeutic maxim, unii pacienţi pot să necesite doze mai mari, în aceste cazuri sunt permise creşteri graduale (care să nu depăşească 100 mg) până la atingereea dozei maxime de 900 mg pe zi. Trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei unor reacţii adverse mai frecvente (în particular convulsii) la doze de peste 450 mg pe zi.

Doza de întreţinere
După obţinerea unui beneficiu terapeutic maxim, mulţi pacienţi pot fi menţinuţi cu doze mai scăzute în condiţii de eficienţă terapeutică. Se recomandă o reducere foarte lentă şi treptată a dozei. Tratamentul trebuie menţinut pe o perioadă minimă de 6 luni. În cazul unor doze zilnice care nu depăşesc 200 mg, este potrivită o singură administrare seara.

Finisarea tratamentului
În cazul în care se preconizează finisarea tratamentului cu Leponex®, se recomandă o reducere treptată a dozei într-o perioadă de 1-2 săptămâni. Dacă este necesară întreruperea bruscă (de ex., în caz de leucopenie), pacientul trebuie supravegheat atent pentru eventualitatea recurenţei simptomelor psihotice şi a manifestărilor colinergice –
transpiraţie abundentă, cefalee, vertij, vomă şi diaree.

Reluarea tratamentului
La pacienţii la care au trecut mai mult de 2 zile de la ultima doză de Leponex®, tratamentul trebuie reluat cu 12,5 mg (1/2 comprimat de 25 mg), de 1-2 ori în prima zi.
Dacă această doză este bine tolerată, este posibil să se atingă nivelul terapeutic mai rapid decât în cazul tratamentului iniţial. Totuşi, la orice pacient care a avut la doza iniţială stop respirator sau cardiac, dar a putut atinge ulterior nivelul dozei terapeutice, reluarea tratamentului trebuie făcută cu extremă precauţie.

Trecerea de la un alt neuroleptic la Leponex®
La începerea terapiei cu Leponex®, în cazul unui pacient tratat cu un neuroleptic oral, se recomandă ca doza celuilalt antipsihotic să fie redusă sau întreruptă prin scăderea sa gradată. După ce neurolepticul nu a mai fost administrat timp de cel puţin 24 de ore, se poate începe tratamentul cu Leponex® conform indicaţiilor de mai sus.
Riscul recidivelor tentativelor de suicid la bolnavii cu schizofrenie sau cu tulburări schizoide

Dozarea şi recomandările sunt identice ca şi pentru tratamentul schizofreniei rezistente la tratament. Cura de tratament cu Leponex® constituie cel puţin 2 ani pentru menţinerea micşorării riscului tentativelor de suicid.
Psihozele apărute pe parcursul terapiei maladiei Parkinson, când terapia standard a fost ineficientă
Doza iniţială nu trebuie să depăşească 12,5 mg pe zi (1/2 comprimat de 25 mg), administrată seara. Creşterile ulterioare ale dozei trebuie să fie cu câte 12,5 mg  clozapină, cu un maximum de două creşteri pe săptămână, până la un maximum de 50 mg clozapină, doză ce nu poate fi atinsă până la sfârşitul celei de-a doua săptămâni.
Doza zilnică totală trebuie să fie administrată preferabil, ca doză unică, seara.
Doza medie eficace constituie de la 25 mg la 37,5 mg pe zi. Dacă pe parcursul unei săptămâni după administrarea dozei de 50 mg/zi nu este obţinut răspunsul terapeutic scontat, doza poate fi crescută treptat cu 12,5 mg/zi.
Doza 50 mg/zi poate fi depăşită în cazuri excepţionale; doza maximă de 100 mg/zi nu va fi depăşită.
Creşterea dozei va fi stopată în caz de apariţie a hipotensiunii ortostatice sau a efectului sedativ marcat. Tensiunea arterială va fi monitorizată pe parcursul primelor săptămâni de tratament.

Când simptomele psihotice se ameliorează pe parcursul a minim 2 săptămâni, creşterea intensităţii terapiei antiparkinsoniene este posibilă, dacă se bazează pe statusul motor.
Dacă prin această abordare rezultă recurenţa simptomelor psihotice, doza preparatului poate fi crescută cu câte 12,5 mg pe zi până la un maxim de 100 mg clozapină pe zi, administrate în una sau două doze divizate.
Încheierea tratamentului cu Leponex® se recomandă să se efectueze treptat, cu reducerea dozei cu 12,5 mg pe perioadă de cel puţin o săptămână, preferabil în 2 săptămâni.
În caz de apariţie a neutropeniei sau agranulocitozei tratamentul trebuie suspendat imediat. În asemenea cazuri este necesară monitorizarea stării psihice a pacienţilor.

Pacienţii cu tulburări cardiovasculare
La pacienţii cu tulburări cardvioasculare (în caz de tulburări cardiovasculare severe preparatul este contraindicat) doza iniţială trebuie să constituie 12,5 mg o dată pe zi în prima zi, şi creşterea dozei se va efectua treptat cu doze mici.
Pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată doza iniţială trebuie să constituie 12,5 mg o dată pe zi în prima zi, şi creşterea dozei se va efectua treptat cu doze mici.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Pacienţiilor cu insuficienţă hepatică Leponex® se va administra cu precauție, cu condiţia monitorizării sistematice a testelor funcţionale hepatice.

REACŢII ADVERSE
Reacţiile adverse apărute la administrarea clozapinei sunt determinate în mare parte de farmacodinamica preparatului, cu excepţia agranulocitozei.
Cele mai severe reacţii adverse, legate de administrarea clozapinei, sunt agranulocitoza, convulsiile, efectele cardiovasculare şi febra. Cele mai frecvente sunt somnolenţa/efectul sedativ, vertijul, tahicardia, constipaţia şi hipersalivarea.
Datele, obţinute din studiile clinice, au demonstrat, că la o parte din pacienţii, care au administrat clozapină (de la 7,1 până la 15,6%), tratamentul a fost sistat din cauza reacţiilor adverse, incluzând acei pacienţi, reacţiile cărora pot fi acceptabil corelate cu clozapina. Cele mai frecvente reacţii adverse, care au fost considerate ca o cauză a sistării tratamentului, au fost leucopenia, somnolenţa, ameţeala (cu excepţia vertijului) şi tulburările psihotice.

Pentru evaluarea incidenţei reacţiilor adverse sunt utilizate următoarele categorii: „foarte frecvente” – (≥1/10), „frecvente” – (de la ≥1/100 până la <1/10), „mai puţin frecvente” - (de la ≥1/1000 până la <1/100), „rare” - (de la ≥1/10000 până la <1/1000), „foarte rare” - (<1/10000).

CONTRAINDICAŢII
* Hipersensibilitate la clozapină sau la oricare dintre excipienţii preparatului;
* imposibilitatea efectuării analizei sistematice a sângelui;
* antecedente de granulocitopenie sau agranulocitoză toxică sau idiosincrazică (excepţie cele induse de chimioterapie anterioară);
* tulburarea funcţiei măduvei osoase;
* epilepsie, formele refractare la terapia adecvată;
* psihoze alcoolice sau alte psihoze toxice, intoxicaţii medicamentoase, stări comatoase;
* colaps circulator şi/sau deprimarea sistemului nervos central de diversă etiologie;
* afecţiuni renale sau cardiace grave (inclusiv miocardită);
* afecţiuni hepatice acute, însoţite cu greaţă, anorexie sau icter; afecţiuni hepatice progresive, insuficienţă hepatică;
* ileus paralitic.

SUPRADOZAJ
În rezultatul evaluării supradozărilor acute accidentale sau intenţionate cu Leponex®, incidenţa mortalităţii a constituit circa 12%. Majoritatea deceselor au fost determinate de insuficienţa cardiacă sau pneumonia prin aspiraţie în cazul tratamentului cu Leponex® cu doze mai mari de 2000 mg. Au fost descrise cazuri, când pacienţii şi-au revenit după
administrarea mai mult de 10000 mg preparat. Totuşi, pentru adulţi, care nu au administrat Leponex® în antecedente, utilizarea dozei de 400 mg a cauzat dezvoltarea comei într-un caz, iar în alt caz – efect fatal. La copii cu vârsta fragedă, administrarea dozei de la 50 mg până la 200 mg a condus la dezvoltarea efectului sedativ puternic sau comă fără sfârşit letal.

Simptome: somnolenţă, letargie, areflexie, comă, confuzie mintală, halucinaţii, agitaţie, delir, simptome extrapiramidale, hiperreflexie, convulsii; sialoree, midriază, vedere înceţoşată, variaţii ale temperaturii corporale, hipotensiune arterială, colaps, tahicardie, aritmii, pneumonie prin aspiraţie, dispnee, depresie sau stop respirator.

Tratament
Antidot specific pentru preparatul Leponex® nu există.
Lavaj gastric urmat de administrarea cărbunelui medicinal în primele 6 ore după ingerarea medicamentului (este improbabil ca dializa peritoneală şi hemodializa să fie eficiente). Tratamentul simptomatic sub monitorizare cardiovasculară continuă, menţinerea respiraţiei, controlul electroliţilor şi al echilibrului acido-bazic. Folosirea epinefrinei (adrenalinei) şi a derivaţilor săi se va evita în tratamentul hipotensiunii arteriale, din cauza posibilităţii unui efect paradoxal. Este necesară o supraveghere medicală atentă pentru cel puţin 5 zile, din cauza riscului unor reacţii întârziate.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Din cauza asocierii Leponex® cu agranulocitoza, sunt obligatorii următoarele măsuri de precauţie.
Medicamentele care au un potenţial semnificativ de deprimare a funcţiei măduvei osoase nu vor fi folosite concomitent cu Leponex®. În plus, va fi evitată folosirea concomitentă de antipsihotice cu acţiune prelungită (care pot fi mielosupresive), din cauza că nu pot fi eliminate rapid din organism, în situaţii în care acest lucru ar fi necesar (de ex.
granulocitopenia).

Pentru pacienţii care au în antecedente afecţiuni primare ale măduvei osoase preparatul
Leponex® va fi administrat numai dacă beneficiul terapeutic scontat prevalează asupra riscului dezvoltării reacţiilor adverse. Aceşti pacienţi înaintea începerii tratamentului cu Leponex® vor fi supuşi unui examen hematologic minuţios.
O atenţie deosebită se va acorda pacienţilor cu un număr redus de leucocite determinat de o neutropenie etnică benignă. În asemenea cazuri terapia cu Leponex® se va iniţia după consultaţia hematologului.
Monitorizarea sistematică a numărului de leucocite şi a numărul absolut de neutrofile
Cu 10 zile înaintea iniţierii tratamentului cu Leponex® trebuie determinat numărul leucocitelor şi formula leucocitară, pentru a fi siguri că vor primi medicamentul numai pacienţii cu un număr de leucocite normal (numărului de leucocite ≥ 3500/mm3 (≥ 3,5 x 109 /l) şi numărul absolut de neutrofile ≥ 2000/mm3 ((≥ 2,0 x 109 /l)). După iniţierea
tratamentului cu Leponex®, numărul de leucocite şi, dacă este posibil, numărul absolut de neutrofile trebuie monitorizate săptămânal timp de 18 săptămâni, apoi leucograma trebuie efectuată cel puţin o dată pe lună, pe toată durata tratamentului şi după 1 lună după suspendarea tratamentului cu Leponex®.
Medicul, care prescrie preparatul, trebuie să respecte măsurile necesare de inofensivitate.

La fiecare consultaţie, pacientului care primeşte Leponex® trebuie să i se reamintească să contacteze medicul curant imediat ce apar orice semne de infecţie, creşterea temperaturii corpului, dureri în gât sau altor simptome asemănătoare gripei, care pot indica neutropenia.
În cazul apariţiei oricărui simptom, ce ar indica apariţia infecţiei, se recomandă determinarea formulei leucocitare.
Micşorarea numărului de leucocite şi /sau a numărului absolut de neutrofile
Dacă în primele 18 săptămâni de tratament cu Leponex® numărul de leucocite scade până la 3500–3000/mm3
, şi/sau numărul absolut de neutrofile scade până la 2000- 1500/mm3 , leucocitele şi granulocitele trebuie verificate de cel puţin două ori pe săptămână.
După 18 săptămâni de terapie cu Leponex® examenul hematologic de 2 ori pe săptămână va fi indicat în cazul când numărul de leucocite scade la 3000–2500/mm3 şi/sau numărul absolut de neutrofile scade la 1500-1000/mm3.

De asemenea, dacă în orice perioadă a tratamentului cu Leponex® se determină o micşorare semnificativă a numărului de leucocite comparativ cu nivelul iniţial, se recomandă repetarea determinării numărului leucocitelor şi formulei leucocitare.
Micşorarea „semnificativă” a numărului de leucocite este considerată când numărul de leucocite se micşorează de odată până sub 3000/mm3 sau în caz de micşorare sumară sub 3000/mm3 în decurs de 3 săptămâni.
Dacă în primele 18 săptămâni de terapie cu Leponex® numărul de leucocite scade sub 3000/mm3
şi/sau numărul absolut de neutrofile scade sub 1500/mm3 , iar în perioada de peste 18 săptămâni de tratamentul cu Leponex® numărul de leucocite este sub
2500/mm3 şi/sau numărul absolut de neutrofile scade sub 1000/mm3 tratamentul cu Leponex® va fi întrerupt imediat. În asemenea caz se recomandă determinarea zilnică a
leucocitelor şi formulei leucocitare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a depista simptome de gripă sau alte simptome sugestive pentru infecţie. Controlul hematologic se va efectua până la normalizarea indicilor hematologici.

Dacă Leponex® a fost sistat şi numărul de leucocite continuă să scadă, ajungând sub 2000/mm3
şi/sau numărul absolut de neutrofile scade sub 1000/mm3 , tratamentul în această situaţie va fi condus de un specialist hematolog experimentat. Dacă este posibil, pacientul va fi trimis la o unitate hematologică specializată, unde se poate recomanda izolare de protecţie şi tratament cu factorul stimulativ pentru colonia de granulocitemacrofage
(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)) sau factorul stimulativ pentru colonia de granulocite. Tratamentul cu factorul stimulativ pentru colonia de granulocite va continua până la creşterea numărului de neutrofile până la 1000/mm3.

Pacienţii cărora li s-a întrerupt tratamentul cu Leponex® ca rezultat al leucopeniei sau neutropeniei, nu vor mai fi trataţi cu Leponex®.
Pentru confirmarea indicilor hematologici se recomandă repetarea hemogramei a doua zi, însă preparatul Leponex® se va suspenda imediat după obţinerea primului rezultat al hemogramei.
 Leponex® nu se recomandă de administrat la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi mai mult cu demenţă.
Conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Femeile de vârsta reproductivă
La unele paciente ce au urmat tratament cu remedii antipsihotice, diferit de Leponex®, poate să apară amenoreea. Restabilirea ciclului menstrual normal poate avea loc la trecerea de la tratamentul cu unele remedii antipsihotice la tratamentul cu Leponex®.
Pacientele de vârsta reproductivă vor utiliza măsuri de contracepţie adecvate.

Administrarea la copii
Nu au fost efectuate studii clinice privind administrarea preparatului la copii.
Siguranţa şi eficacitatea preparatului Leponex® nu a fost stabilită la copii şi adolescenţi, de aceea preparatul nu se recomandă de administrat la această categorie de pacienţi.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Studiile asupra reproducerii pe animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii sau acţiunea nocivă asupra fătului cauzate de clozapină. Totuşi, nu există date despre inofensivitatea tratamentului cu Leponex ® la femeile însărcinate. De aceea preparatul va fi administrat în timpul sarcinii doar în cazul când beneficiul scontat pentru mamă depăşeşte orice risc
potenţial pentru făt.

Efecte neteratogene
La nou-născuţii, supuşi acţiunii preparatelor antipsihotice în trimestrul III de sarcină, există riscul sindromului extrapiramidal şi/sau rebound după naştere. De asemenea au fost raportări despre excitaţie, hipertensiune arterială, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi de alimentaţie la nou-născuţi. Aceste complicaţii sunt
diferite după gradul de severitate, în unele cazuri simptomele dispăreau fără tratament suplimentar, în alte cazuri nou-născuţii au necesitat terapie intensivă şi spitalizare îndelungată.

Studiile efectuate pe animale sugerează că clozapina este excretată în laptele matern, de aceea, mamele tratate cu Leponex® nu trebuie să alăpteze la sân.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Datorită capacităţii Leponex® de a provoca sedare şi de a scădea pragul de apariţie a convulsiilor, se va evita conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, în special în primele săptămâni de tratament.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Medicamentele cunoscute ca având un potenţial substanţial de deprimare a funcţiei măduvei osoase nu trebuie administrate concomitent cu Leponex®. Leponex® poate potenţa efectele centrale ale alcoolului, inhibitorilor MAO şi ale
deprimantelor sistemului nervos central, cum ar fi remediile pentru anestezie, antihistaminicele şi benzodiazepinele.

Este necesară o precauţie deosebită la începerea tratamentului cu Leponex® la pacienţii care sunt (sau au fost recent) trataţi cu benzodiazepine sau orice alte medicamente psihotrope, deoarece aceştia pot prezenta un risc crescut de colaps circulator, care, în unele cazuri, poate fi profund şi poate duce la stop cardiac şi/sau respirator. Din cauza riscului de efecte aditive, se vor lua măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente de medicamente cu efecte anticolinergice, hipotensive sau deprimante respiratorii.
Deoarece clozapina se fixează în proporţie semnificativă de proteinele plasmatice, administrarea Leponex® la un pacient care primeşte un alt medicament care se fixează în proporţie mare de proteine (de ex. warfarina) poate provoca o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ultimului, având ca rezultat apariţia efectelor adverse ale acestui preparat.
Similar, efecte adverse pot rezulta din dislocarea clozapinei fixate pe proteine de către alte medicamente care se fixează în proporţie mare pe proteine.

Deoarece metabolismul clozapinei este mediat în mare parte de citocromul P450 1A2 şi, posibil, mai puţin de P450 2D6, administrarea concomitentă cu alte medicamente, ce  posedă afinitate faţă de unul sau ambii izomeri ai enzimei date, poate determina creşterea concentraţiei plasmatice atât a clozapinei, cât şi/sau a medicamentului administrat concomitent. Totuşi, administrarea concomitentă a clozapinei cu antidepresivele triciclice, fenotiazina şi remediile antiaritmice clasa IC, caracterizate prin afinitate faţă de P450 2D6, nu a determinat interacţiuni clinic relevante, dar teoretic este posibilă creşterea concentraţiei plasmatice a acestor preparate, ce presupune micşorarea
dozei administrate.

Administrarea concomitentă a cimetidinei sau eritromicinei cu Leponex® în doze mari poate creşte nivelurile plasmatice ale clozapinei, având ca rezultat dezvoltarea efectelor adverse. Ciprofloxacina poate creşte concentraţia plasmatică a clozapinei, ca rezultat pot apărea reacţii adverse. Creşterea concentraţiei plasmatice a clozapinei (de circa 10 ori)
poate fi determinată de administrarea concomitentă cu fluvoxamina, cu alţi inhibitori ai recaptării serotoninei aşa ca paroxetina, sertralina, fluoxetina sau citalopramul (până la de 2 ori).

Administrarea concomitentă a medicamentelor, care induc sistemul enzimatic al citocromului P450, poate reduce nivelurile plasmatice ale clozapinei. Suspendarea carbamazepinei, administrată concomitent, conduce la creşterea concentraţiei plasmatice a clozapinei. Este cunoscut faptul că asocierea cu fenitoina determină micşorarea nivelurilor plasmatice ale clozapinei şi poate reduce eficacitatea Leponex®.
Preparatele, cunoscute ca inductori ai 3A4 şi care interacţionează cu clozapina, sunt de ex., carbamazepina, fenitoina şi rifampicina.
Preparatele, care inhibă izoenzimele de bază, care participă în metabolismul clozapinei, includ, de ex., cimetidina, eritromicina (3A4), fluvoxamina (1A2) şi ciprofloxacina (1A2).

Administrarea concomitentă a litiului sau a altor medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central poate creşte riscul apariţiei sindromului neuroleptic malign (SNM). Datorită acţiunii sale noradrenolitice, Leponex® poate diminua acţiunea hipertensivă a noradrenalinei sau a altor preparate cu acţiune preponderent α- adrenergică şi poate înlătura efectul presor al adrenalinei.
Concentraţia plasmatică a clozapinei creşte în rezultatul utilizării cafeinei (1A2) şi se reduce cu circa 50% după 5 zile fără cafeină.
Inductorii cunoscuţi a 1A2 sunt omeprazolul şi fumul de tutun. La sistarea bruscă a fumatului, poate creşte concentraţia plasmatică a clozapinei, ceea ce conduce la exacerbarea reacţiilor adverse.

Administrarea concomitentă a substanţelor, care se cunosc că sunt inhibitorii izoenzimelor citocromului P450, poate creşte concentraţia plasmatică a clozapinei.
Inhibitorii puternici ai CYP3A, aşa ca azolii antimicotici şi inhibitorii proteazei, pot creşte potenţial concentraţia plasmatică a clozapinei; deşi până în prezent astfel de interacţiuni nu au fost înregistrate.
Nu se recomandă administrarea de Leponex® în terapie combinată cu alte neuroleptice.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 25 mg sau 100 mg.
Câte 10 comprimate în blister, câte 5 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.

PĂSTRARE
A se păstra la temperatura sub 30 °C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Septembrie 2014.

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Novartis Pharma AG, Elveţia.

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
Novartis Saglik Gida ve Tarim Urunleri Sanayi ve Ticaret A.S., Turcia.
La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (tel.: 0 22 88 43 38)