Cefazolin 1g pulb.sol.inj. i/m,i/v

  1.  DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
Cefazolin 500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila Cefazolin 1000 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila   

2.  COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un flacon de 500 mg contine cefazolina (sub forma de cefazolina sodica) – 500 mg. Un flacon de 1000 mg contine cefazolina (sub forma de cefazolina sodica) – 1000 mg.  
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.  

3.  FORMA FARMACEUTICA
Pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila Pulbere de culoare alba sau aproape alba.  

4.  DATE CLINICE
4.1  Indicatii terapeutice Cefazolin este indicat pentru tratamentul urmatoarelor infectii determinate de microorganisme sensibile la cefazolina
-Infectii cutanate si ale tesuturilor moi
-Infectii osteo-articulare  
Profilaxia perioperatorie. În cazul operatiilor cu  potential crescut de contaminare  cu patogeni anaerobi, de exemplu  chirurgia  colorectala,  este  recomandata  asocierea  cu  un  medicament  adecvat  cu  activitate  asupra microorganismelor anaerobe.  

Administrarea cefazolinei trebuie limitata la cazurile în care se impune un tratament parenteral.  
Susceptibilitatea  microorganismului  care  a  determinat  infectia  trebuie  testata  (pe  cât  posibil),  desi  terapia poate fi initiata înainte ca rezultatele sa fie disponibile.  
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvata a  medicamentelor antibacteriene.  

4.2  Doze si mod de administrare Doza si modul de administrare depind de locul si severitatea infectiei si de evolutia clinica si bacteriologica.   
Adulti si adolescenti(peste 12 ani si cu greutate corporala ≥ 40 kg)  ? Infectii cauzate de microorganisme sensibile: 1-2 g cefazolin zilnic divizat în 2-3 doze egale ? Infectii cauzate de microorganisme moderat sensibile: 3-4 g cefazolin zilnic divizat în 3-4 doze egale  
În infectiile severe se pot administra pâna la 6 g zilnic în 3-4 doze egale (1 doza la fiecare 6-8 ore). 

Recomandari speciale cu privire la doze Profilaxie perioperativa ? Pentru  profilaxia  infectiilor  postoperatorii  în  chirurgia  contaminata  sau  potential  contaminata: 1 g cefazolin cu 30-60 minute înainte de operatie. ? In cazulinterventiilor chirurgicale cu durata lunga (2 ore sau mai mult): suplimentar 0,5-1 g cefazolin în timpul operatiei ? Utilizarea prelungita dupa interventia chirurgicala trebuie însotita de ghiduri oficiale nationale.   

Este  important  ca 
(1)  doza  preoperativa  sa  fie  administrata  doar  (cu  30  minute - 1  ora)  înaintea  începerii operatiei astfel încât la momentul inciziei chirurgicale initiale sa se atinga un nivel adecvat de antibiotic în ser  si  tesuturi;  si
(2) cefazolina trebuie administrata, daca este  necesar, la intervale adecvate în timpul operatiei, astfel încât sa fie asigurate concentratii suficiente de antibiotic la momentele de maxima expunere la organisme patogene.  
Pacienti adulti cu insuficienta renala Adultii cu insuficienta renala pot avea nevoie de o doza mai mica pentru a evita toxicitatea. Doza  redusa  poate  fi  stabilita  prin  determinareaconcentratiilor  plasmatice.  Daca  nu  este  posibil,  poate  fi determinat clearance-ul creatininei.  
Terapia de sustinere cu cefazolin la pacientii cu insuficienta renala.  
Clearance-ul creatininei [ml/min] 
Creatinina serica [mg/dl] 

Doza  
≥ 55 ≤ 1.5 Doza si interval obisnuit de administrare a dozelor 35 - 54 1.6 - 3.0 Doza obisnuita la fiecare 8 ore 11 - 34 3.1 - 4.5 Jumatatea dozei obisnuite la fiecare 12 ore ≤ 10 ≥ 4.6   Jumatatea dozei obisnuite la fiecare 1824 ore    La pacientii cu hemodializa schema de tratament depinde de conditiile de dializa.  
Copii si adolescenti Infectii cauzate de microorganisme sensibile Se recomanda o doza zilnica de 25-50 mg/kg divizata în 2-4 doze egale (o doza la fiecare 6,8 sau 12 ore).  
Infectii cauzate de microorganisme moderat sensibile Se recomanda o doza zilnica de pâna la 100 mg/kg divizata în 3-4 doze egale (o doza la fiecare 6 sau 8 ore).  
Prematuri si copii cu vârsta sub 1 luna Nu  se  recomanda  administrarea  la  prematuri  si  copii  cu  vârsta  sub  1  luna,  deoarece  la  acesti  pacienti siguranta administrarii cefazolinei nu a fost stabilita. De asemenea, vezi si pct. 4.4.  

Recomandari cu privire la dozele administrate la copii si adolescenti Continutul unui flacon se dizolva în  7 ml solvent compatibil.   
Alternativ, doza poate fi administrata ca perfuzie intravenoasa folosind solutia diluata, descrisa la punctul 6.6.      
Greutate corporala   5 kg 10 kg    15 kg    20 kg    25 kg Doza la fiecare 12 ore pentru schema de tratament de 25 mg / kg / zi 63 mg;  125 mg;  188 mg;  250 mg;  313 mg;  Doza la fiecare 8 ore pentru schema de tratament de 25 mg / kg / zi 42 mg;  85 mg;  125 mg;  167 mg;   208 mg;  Doza la fiecare 6 ore pentru schema de tratament de 25 mg / kg / zi 31 mg;  62 mg;  94 mg;  125 mg;  156 mg;  Doza la fiecare 12 ore pentru schema de tratament de 50 mg / kg / zi 125 mg;  250 mg;  375 mg;  500 mg;  625 mg;  Doza la fiecare 8 ore pentru schema de tratament de 50 mg / kg / zi 83 mg;  166 mg;  250 mg;  333 mg;  417 mg;  Priza la fiecare 6 ore pentru dozajul de tratament de 50 mg / kg / zi 63 mg;  125 mg;  188 mg;  250 mg;  313 mg;  Doza la fiecare 8 ore pentru schema de tratament de 100 mg / kg / zi 167 mg;  333 mg;  500 mg;  667 mg;  833 mg;  Doza la fiecare 6 ore pentru schema de tratament de 100 mg / kg / zi 125 mg;  250 mg;  375 mg;  500 mg;  625 mg;   

Copii si adolescenti cu insuficienta renala Asemanator cu adultii, copiii cu insuficienta renala pot necesita o doza mai mica pentru a evita toxicitatea. Doza  redusa  poate  fi  stabilita  prin  determinareconcentratiilor  plasmatice.  Daca  nu  este  posibil,  poate  fi determinat clearance-ul creatininei conform urmatoarelor instructiuni: La  copiii  cu  insuficienta  moderata  (clearance-ul  creatininei  40-20  ml/min),  este  suficient  25%  din  doza zilnica normala, divizata în doze la fiecare 12 ore. La copiii cu insuficienta  severa  (clearance-ul creatininei 20-5 ml/min), este suficient 10% din doza zilnica normala, administrata la fiecare 24 de ore. Aceste instructiuni sunt valabile dupa doza initiala de start. De asemenea, vezi pct. 4.4.  

Pacienti vârstnici La pacientii vârstnici cu functie renala normala nu este necesara ajustarea dozei.  
Mod de administrare Cefazolin poate fi administrat prin injectie intravenoasa lenta sau perfuzie intravenoasa dupa diluare. Volumul de solvent pentru reconstituirea solutiei depinde de metoda de administrare. 
Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.  

Durata tratamentului
Durata tratamentului depinde de severitatea infectiei si de evolutia clinica si bacteriologica.    

4.3  Contraindicatii Hipersensibilitate la cefazolina. Pacienti cu hipersensibilitate la antibiotice cefalosporinice. Antecedente  de  hipersensibilitate  severa  (de  exemplu  reactie  anafilactica)  la  orice  alt  tip  de  medicament antibacterian beta-lactamic (peniciline, monabactami si carbapeneme).  
4.4  Atentionari si precautii speciale pentru utilizare  Atentionari În  caz  de  orice  hipersensibilitate  cunoscuta  la  peniciline  sau  antibiotice  beta lactamice  trebuie  acordata atentie unei posibile sensibilitati încrucisate (vezi punctul 4.3.).  
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reactii de hipersensibilitate severe  si ocazional letale.  În  caz  de  reactii  de  hipersensibilitate  severe,  trebuie  întrerupt  imediat  tratamentul  cu  cefazolin  si initiate masuri de urgenta adecvate.   
Înaintea începerii tratamentului trebuie stabilit daca pacientul areantecedente  de reactii de hipersensibilitate severe la cefazolin, alte cefalosporine sau orice tip de  medicament  antibacterian beta-lactamic. Se impune prudenta  la  administrarea  cefazolinei  la  pacienti  cu  antecedente  de  reactii  de  hipersensibilitate  usoare  la altemedicamente beta-lactamice.  

Cefazolina  trebuie  administrata  doar  cu  prudenta  deosebita  la  pacienti  cu  reactivitate  alergica  (de  exemplu rinita alergica sau astm bronsic), deoarece riscul unei reactii de hipersensibilitate severa este crescut.  
Colita  pseudomembranoasa  asociata  medicamentelor  antibacteriene  a  fost  raportata  cu  administrarea cefazolinei  si poate varia în severitate de la forme usoare la cele ce pun viata în pericol. Acest diagnostic trebuie avut în considerare la pacientii cu diaree în timpul sau dupa administrarea cefazolinei (vezi  pct  4.8). Trebuie  avute în vedere  întreruperea terapiei cu cefazolina  si administrarea unui tratament specific  pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhiba peristaltismul.  

Administrare  la  copii  si  adolescenti:  deoarece  nu  exista  dovezi  suficiente,  Cefazolin nu  trebuie administrat nou-nascutilor si sugarilor sub o luna de la nastere.  
Precautii În  caz  de  insuficienta  renala  cu  o  rata  de  filtrare  glomerulara  sub  55  ml/min  trebuie  luata  în  considerare acumularea  cefazolinei.  De  aceea,  doza  trebuie  redusa  corespunzator  sau  intervalul  de  administrare  al dozelor trebuie prelungit (vezi pct 4.2.).   

La pacientii cu insuficienta renala administrarea cefazolinei poate fi asociata cu crize convulsive. 
 Prelungirea timpului de protrombina poate aparea la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica sau stare nutritionala precara, ca  si la pacientii cu un tratament antibiotic prelungit sau cu terapie anticoagulanta. La acesti  pacienti  prelungirea  timpului  de  protrombina  trebuie  monitorizata  în  timpul  tratamentului  cu cefazolina deoarece în rare cazuri poate cauza  probleme  de coagulare a sângelui (vezi  pct  4.5  si 4.8). De aceea, INT (International Normalised Ratio) trebuie masurat regulat la pacientii cu  afectiuni  ce pot cauza hemoragii (de exemplu ulcer gastrointestinal)  si la pacientii cu defecte de coagulare (mostenita: de exemplu eozinofilie;  dobândita:  de  exemplu  prin  nutritie  parenterala,  malnutritie,  dereglari  ale  functiei  renale  sau hepatice sau trombocitopenie; cauzata de medicamente: de exemplu heparina sau alte anticoagulante orale). Daca este necesar poate fi suplimentata vitamina K (10 mg pe saptamâna).  

Administrarea repetata si pe termen lung poate duce la dezvoltarea excesiva a organismelor rezistente. Daca în timpul terapiei apare o suprainfectie trebuie luate masuri adecvate.  
Efecte asupra testelor de laborator În cazuri rare testele non-enzimatice de glucozurie si testul Coombs pot prezenta rezultate fals-pozitive.  

4.5  Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune Anticoagulante Foarte rar, cefalosporinele pot cauza dereglari de coagulare  (vezi 4.4.). În timpul administrarii concomitente de anticoagulante orale (de exemplu warfarina sau heparina) în doze mari, trebuie monitorizati parametrii de coagulare.  
Vitamina K1 Unele cefalosporine ca cefamandol, cefazolina  si cefotetan pot interfera  în metabolismul vitaminei K1, mai ales în caz de deficienta a vitaminei K1. Aceasta poate necesita suplimentarea vitaminei K1.  
Probenecid Datorita efectului sau de inhibare a diurezei renale, administrarea probenecidului induce o concentratie mai ridicata si o retentie mai lunga a cefazolinei în sânge.   
Aminoglicozide/diuretice Nu este exclus ca cefazolina sa intensifice efectul nefrotoxic al aminoglicozidelor si a diureticelor cu actiune intensa  (de  exemplu  furosemid).  De  aceea,  în  timpul  unei  terapii  con comitente  cu  aceste  medicamente trebuie controlata functia renala.   

4.6  Fertilitatea, sarcina si alaptarea Sarcina Cefazolina trece prin placenta si ajunge la embrion/fat. Nu exista experienta suficienta privind administrarea cefazolinei  la  om.  Ca  masura  de  precautie,  cefazolina  trebuie  utilizata  în  timpul  sarcinii  numai  dupa evaluarea raportului risc-beneficiu de catre medicul curant, în special în timpul primului trimestru.  
Alaptarea Cefazolina se excreta în concentratii mici în laptele matern  si de aceea trebuie folosita doar dupa o evaluare atenta  a  raportului  risc-beneficiu.  La  copilul  alaptat  pot  apararea  diaree  si  infectie  fungica  la  nivelul mucoaselor,  de  aceea  alaptarea  trebuie  eventual  întrerupta. Trebuie  avuta  în  vedere  posibilitatea sensibilizarii. 
  
4.7  Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje Cefazolina nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.   

4.8  Reactii adverse  În functie de doza si durata tratamentului, pacientii pot manifesta una sau mai multe din reactiile adverse de mai jos:  
Reactiile adverse au fost clasificate în functie de frecventa, dupa cum urmeaza: foarte frecvente (>1/10),frecvente (>1/100, <1/10), mai putin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000) si cu frecventa necunoscuta.   
Sistemul de organe 
Frecvente (>1/100, <1/10) 
Mai putin frecvente (>1/1000, <1/100) 
Rare (>1/10000, <1/1000) 
Foarte rare (<1/10000) 
Infectii si infestari     
 Candidoza orala (uz prelungit).  
Candidoza genitala (monoliaza), vaginita  
Tulburari  hematologice si  limfatice 
  Cresterea sau scaderea  concentratiei glucozei în sânge (hiperglicemie sau hipoglicemie). Leucopenie,  granulocitopeni e,  neutropenie, trombocitopeni e,  leucocitoza, granulocitoza,  monocitoza, limfocitopenie,  bazofilie si eozinofilieau fost  observate în hemograma.  Aceste efecte sunt rare si  reversibile.  
Tulburari de coagulare si ca urmare sângerari. La risc pentru aceste reactii adverse sunt pacientii cu deficienta a vitaminei K sau a altor factori de coagulare, pacienti cu nutritie artificiala sau dieta inadecvata, cu tulburari ale functiei renale sau hepatice, trombocitopenie sau  pacienti cu dereglari sau afectiuni ce pot cauza sângerari (de exemplu hemofilie, ulcer stomacal sau  gastrointestinal).Ve zi si pct 4.4. si 4.5. Hemoglobina si/sau  
hematocrit scazut,  anemie, agranulocitoza,  anemie aplastica,  pancitopenie si anemie hemolitica.  
Tulburari ale sistemului imunitar  
 Eritem,  eritem polimorf,  exantem, urticarie,  permeabilitat e  locala reversibila a vaselor sangvine,  articulatiilor sau  membranelor  (angioedem), febra cauzata de  medicament si  pneumonie  interstitiala sau  pneumonita. 
Necroliza epidermica toxica  (sindromul Lyell), sindromul StevensJohnson 
Soc anafilactic,  umflarea laringelui cu îngustarea cailor  respiratorii, cresterea  ritmului cardiac,  dificultati respiratorii,  scaderea tensiunii  arteriale, umflarea  limbii, prurit anal si  genital, edem facial  
Tulburari ale  sistemului nervos 
 Crizeconvulsi ve  (la pacientii cu  disfunctie renala  tratati cu doze prea  mari).  
Ameteli, indispozitie,  fatigabilitate. Cosmaruri, ameteli,  hiperactivitate, nervozitatesau  anxietate, insomnie,  somnolenta, slabiciune,  bufeuri de caldura, dereglari  ale perceptiei culorilor, confuzie si activitate  epileptogenica.  
Tulburari  respiratorii,  toracice si  mediastinale  
  Revarsat pleural, durere toracica, dispnee sau  insuficienta respiratorie, tuse,   
rinita. 
Tulburari gastrointestina le  
Pierderea  apetitului, greata,  voma. Aceste  simptome sunt de obicei moderate si  dispar frecvent în timpul sau dupa tratament. 
  Colita  pseudomembranoa sa  (vezi pct 4.4)  
Tulburari  hepatobiliare  
  Cresteri tranzitorii ale  concentratiei serice a AST,  ALT, GGT, bilirubinei si/sau  LDH si a fosfatazei alcaline, hepatita tranzitorie si icter colestatic tranzitoriu.  
Tulburari renale si ale cailor urinare  
  Nefrotoxicitate, nefrita  interstitiala, nefropatie  nedefinita, proteinurie,  crestere temporara a azotului ureic sanguin, de regula la pacientii tratati concomitent  cu alte medicamente potential  nefrotoxice.  
Tulburari generale si la nivelul locului  de administrare  
Durere la locul  injectarii  intramuscular e,  uneori cu indurare 
Administrarea  intravenoasa poate cauza  tromboflebita  
   
Raportarea reactiilor adverse suspectate Raportarea reac?iilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acesta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al 
medicamentului. Profesioni?tii din domeniul sanata?ii sunt ruga?i sa raporteze orice reac?ii adverse suspectate, prin intermediul sistemului na?ional de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agen?iei Medicamentului ?i Dispozitivelor Medicale la urmatoarea adresa web: www.amed.md.  

4.9  Supradozaj Simptomele  supradozajului  sunt  cefalee,  ameteli,  parestezie,  stari  de  agitatie  a  sistemului  nervos  central, mioclonie si convulsii.  
În  caz  de  intoxicatie  sunt  indicate  masuri  de  accelerare  a  eliminarii.  Nu  exista  un  antidot  specific. Cefazolina poate fi eliminat prin hemodializa.   

5.  PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1  Proprietati farmacodinamice Grupa farmacoterapeutica: cefalosporine de generatia I Codul ATC: J01DB04 Cefazolina este un antibiotic cefalosporinic bactericid de generatia I pentru administrare parenterala. Cefalosporinele inhiba sinteza peretelui celular bacterian (în faza de crestere) prin inhibarea proteinelor ce leaga penicilinele (PLP), cum sunt transpeptidazele. Rezultatul este actiunea bactericida.  
Raport farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD) Pentru cefalosporine, cel mai important  indice FC/FD care coreleaza cu eficacitatea in vivo este procentul din intervalul de  administrare al dozelor  în care concentratia nelegata se mentine peste concentratia minima inhibitorie (CMI) a cefazolinei pentru speciile tinta (adica %T>CMI).  

Mecanismul rezistentei  Rezistenta bacteriana la cefazolina se poate datora unuia dintre urmatoarele mecanisme: 
- Inactivarea de catre beta-lactamaze: cefazolina are o buna stabilitate fata de penicilinazele bacteriilor Gram-pozitive, dar o stabilitate redusa fata de betalactamazele codate plasmidic, de exemplu beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE) sau cele codate cromozomial de tip AmpC. 
- Afinitate redusa a proteinelor care leaga penicilina (PLP) la cefazolina: rezistenta dobândita a pneumococilor si a altor streptococi este cauzata de modificari ale PLP prin  mutatii.  Rezistenta  stafilococilor meticilino(oxacilino)-rezistenti se datoreaza formarii unei PLP noi cu afinitate redusa la cefazolina. 
- Penetrarea insuficienta a cefazolinei prin peretele celular extern a  bacteriilor Gramnegativ poate duce la o inhibare insuficienta a PLP.
- Cefazolina poate fi transportat înafara celulei prin pompe de eflux.  
Exista o rezistenta încrucisata partiala sau totala a cefazolinei cu alte cefalosporine si peniciline. Valori critice Valori  critice  ale  CMI  recomandate  de  EUCAST (European  Committee  on  Antimicrobial  Susceptibility Testing) sunt  
Specie sensibil   rezistent Staphylococcus spp.   Nota A Nota A Streptococi grup A, B, C si G Nota B Note B Streptococi din grupul Viridans    < 0.5 mg/l   > 0.5 mg/l Valori FC/FD (Valori critice nespecifice)   ≤ 1 mg/l   > 2 mg/l 
 A Sensibilitatea  stafilococilor  la  cefalosporine  este  dedusa  pe  baza  sensibilitatii  la  cefoxitina,  cu  exceptia ceftazidimei, a cefiximei si ceftibutenului, pentru care nu exista valori critice si care nu trebuie utilizate în cazul infectiilor stafilococice. Unele tulpini de S. aureus meticilino-rezistent sunt sensibile la ceftarolina. B Sensibilitatea la antibioticele beta-lactamice a streptococilor beta-hemolitici din grupurile A, B, C si G este dedusa pe baza sensibilitatii la penicilina.  
Sensibilitatea microbiologica În tabelul urmator microorganismele patogene relevante din punct de vedere clinic sunt clasificate ca sensibil sau rezistent pe baza datelor  in vitro  sau in vivo. Cefazolina este eficace împotriva unor specii  in vitro, dar nu si clinic, de aceea aceste specii sunt clasificate ca rezistente. Prevalenta rezistentei dobândite poate varia în functie de aria geografica si în timp pentru specii selectionate si  sunt  necesare  informatii  locale  despre  rezistenta,  mai  ales  în  cazul  tratamentului  pentru  infectii  severe. Daca este necesar, se va solicita sfatul specialistului în cazul în care prevalenta locala a rezistentei face ca utilitatea medicamentului sa fie pusa sub semnul întrebarii. Mai ales în cazul infectiilor severe sau a esecului terapeutic  trebuie  efectuat  un  diagnostic  microbiologic  inclusiv  identificarea  microorganismului  si sensibilitatea lui la cefazolina.  

Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil)  
Specii în cazul carora rezistenta ar putea reprezenta o problema Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Streptococi beta-haemoliticidin grupul A, B, C si G  Staphylococcus epidermidis (meticilino-sensibil) Streptococcus pneumoniae Microorganisme aerobe Gram-negativ: Haemophilus influenzae  
Specii cu rezistenta inerenta  Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Staphylococcus aureus, meticilino-rezistent Microorganisme aerobe Gram-negativ: Citrobacter spp. Enterobacter spp. Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus stuartii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.  

5.2  Proprietati farmacocinetice Absorbtie Cefazolina se administreaza parenteral.  Dupa injectarea intramusculara a 500 mg, concentratiile plasmatice maxime  dupa  circa  o  ora  sunt  de  20-40  µg/ml.  Dupa  administrarea  a  1  g  au  fost  atinse  concentratii plasmatice maxime de 37-63  µg/ml. Într-un studiu cu perfuzie intravenoasa continua a cefazolinei la adulti sanatosi în doze de 3,5 mg/kg timp de o ora (aproximativ 250 mg) urmate de 1,5 mg/k g în 
urmatoarele 2 ore (aproximativ 100 mg),a fost determinata în a treia ora o concentratie plasmatica stabila de circa 28  µg/ml.  Tabelul urmator arata concentratiile plasmatice medii a cefazolinei dupa injectia intravenoasa a unei doze unice de 1 g:  
Concentratia plasmatica (µg/ml) dupa administrarea intravenoasa a 1 g  5 min    15 min    30 min    1 ora   2 ore   4 ore 188.4    135.8    106.8    73.7    45.6    16.5  
Distributie Cefazolina  se  leaga  de  proteinele  plasmatice  în  proportie  de  70-86%.  Volumul  de  distributie  este  de  circa 11 l/1,73 m2. La administrarea cefazolinei la pacienti fara obstructia cailor biliare concentratiile de antibiotic în bila la 90-120 minute dupa administrare au fost mai mari decât cele în ser. Invers, în caz de obstructie, concentratiile de antibiotic în bila sunt mult mai reduse decât în ser. Dupa administrarea de doze terapeutice la pacienti cu meninge inflamat, concentratiile de cefazolin masurate în lichidul cerebrospinal variaza între 0-0,4 µg/ml.  Cefazolina  traverseaza  usor  membranele  sinoviale  inflamate,  iar  concentratiile  atinse  în articulatii sunt similare celor plasmatice.  
Metabolizare Cefazolina nu este metabolizata.  
Eliminare Timpul de înjumatatire plasmatica este circa 1 ora si 35 de minute. Cefazolina este excretata în urina sub forma activa microbiologic. Aproximativ 56-89% dintr-o doza intramusculara de 500 mg este excretata în primele 6 ore,  80%  pâna  la  aproape  100%  în  24  de  ore.  Dupa  administrarea  intramusculara  a  500  mg  si  1  g concentratiile  în  urina  pot  atinge  500-4000  µg/ml.  Cefazolina  se  elimina  din  ser  prin  filtrare  glomerulara, clearance-ul renal este 65 ml/min/1,73 m2.  

5.3  Date preclinice de siguranta Toxicitatea  acuta  a  cefazolinei  este  redusa.  Administrata  intravenos,  DL50  în  sobolani este  2400-3700 mg/kg. Studiile cu  privire la toxicitatea cronica la diferite animale (sobolan, câine) nu au evidentiat efecte toxice. Totusi la câine s-au observat leziuni musculare dupa administrarea intramusculara repetata. Studiile cu  privire  la  nefrotoxicitate  la  iepuri  au evidentiat  un  potential  nefrotoxic  scazut  al  cefazolinei.  Nu  sunt disponibile studii de mutagenitate sau studii experimentale la animale privind potentialul tumoral. Studiile la animale nu au evidentiat efecte teratogene ale cefazolinei. Studiile cu privire la fertili tate si la toxicitate peri-si postnatala nu au evidentiat efecte nocive ale cefazolinei.  

6.  PROPRIETATI FARMACEUTICE  
6.1  Lista excipientilor Fara excipienti  

6.2  Incompatibilitati Cefazolin este incompatibil cu disulfat de amikacina, amobarbital sodic, sulfat de bleomicina, gluceptat de calciu, sulfat de kanamicina, clorhidrat de cimetidina, colistimetat de sodiu, gluceptat de eritromicina, sulfat de  kanamicina,  clorhidrat  de  oxitetraciclina,  fenobarbital  sodic,  sulfat  de  polimixina  B  si  clorhidrat  de tetraciclina.  Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6. 

 6.3  Perioada de valabilitate 2 ani  
Valabilitatea solutiei reconstituite pentru injectie/perfuzie Solutia reconstituita trebuie utilizata imediat. În caz contrar, valabilitatea acesteia  si conditiile de pastrare revin în responsabilitatea utilizatorului.   

6.4  Precautii speciale pentru pastrare A se pastra la temperaturi sub 25°C.  A se pastra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumina.  Pentru conditiile de pastrare ale medicamentului dupa reconstituire vezi pct. 6.3.  

6.5  Natura si continutul ambalajului  Flacon de sticla cu volumul de 7 ml, cu dop de cauciuc halogenat si capac flip-off, care contin o pulbere cristalina sterila, de culoare alba sau aproape alba. Câte 10 flacoane în cutii din carton.  

6.6  Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare Prepararea solutiei Injectia intravenoasa Pulberea se dizolva în cel putin 7 ml apa pentru preparate injectabile, solutie clorura de sodiu (0,9%) sau solutie de glucoza 5%.  
Cefazolina trebuie injectat lent, timp de 3-5 minute. În nici un caz solutia nu trebuie injectata în mai putin de 3 minute. Injectia se face direct în vena sau în tubul din care pacientul primeste solutia intravenoasa. Doze unice mai mari de 1 g trebuie administrate ca perfuzie intravenoasa timp de 3060 de minute.  
Perfuzia intravenoasa Pulberea  se  dizolva  în  7  ml  apa  pentru  preparate  injectabile  si  se  dilueaza  la  50-100  ml  cu  un  solvent compatibil. Pentru perfuzie, pulberea poate fi reconstituita cu solvent direct în flacon. Daca sunt necesare doze mai mici, se recomanda folosirea a jumatate din solutia  reconstituita  (circa 4 ml cu 1 g de cefazolina, adica jumatatea continutului unui flacon)  si adaugarea unui solvent compatibil pâna la un volum  final  de  100  ml. Cantitatea  necesara  din  aceasta  solutie  se administreaza pacientului în intervalul de timp prescris.   
Compatibilitatea cu solventi cu administrare intravenoasa Urmatorii solventi sunt adecvati pentru prepararea solutie: - apa pentru preparate injectabile  - 9 mg/ml (0,9%) solutie de clorura de sodiu  - 50 mg/ml (5%) solutie de glucoza   

Solutia reconstituita este clara, galben pal si trebuie protejata de lumina. Similar tuturor medicamentelor cu administrare parenterala, solutia reconstituita trebuie inspectata vizual de particule  sau  decolorare  înaintea  administrarii.  Trebuie  utilizate  numai  solutiile  limpezi,  practic  fara particule.  
Medicamentul reconstituit este destinat unei singure utilizari si solutia ramasa nefolosita trebuie aruncata. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementarile locale.   

7.  DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Zhuhai United Laboratories (Zhongshan), Co., Ltd., addressed 12, Jialian Road, Tanzhou Town, Zhongshan, Guangdong, China.  
8.  DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2015