Libigran 100mg comp.film.

LIBIGRAN™
comprimate filmate

DENUMIREA COMERCIALĂ
Libigran™

DCI-ul substanţei active
Sildenafilum

COMPOZIŢIA
1 comprimat filmat conţine:
substanţa activă: sildenafil (sub formă de citrat de sildenafil) 100 mg;
excipienţi: celuloză microcristalină, hidrogenofosfat de calciu anhidru, croscarmeloză sodică, stearat de magneziu, indigocarmin (E132), hidroxipropilmetilceluloză, lactoză monohidrat (8 mg), dioxid de titan (E171), triacetină, oxid galben de fier (E172).

FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Comprimate filmate de culoare albastră, hexagonale, cu inscripţia „100” pe o parte şi
„LBG” pe altă parte a comprimatului.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile. G04B E03.

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Sildenafilul este un tratament oral al disfuncţiei erectile. Sildenafilul determină un răspuns natural la un stimul sexual, normalizând funcţia erectilă prin creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul de azot activează enzima guanilat-ciclază, care determină creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoşi şi favorizând astfel influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi.
Sildenafilul influenţează erecţia prin acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra corpilor cavernoşi umani izolaţi, dar creşte puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când se activează calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creşterea concentraţiilor GMPc în corpii cavernoşi. De aceea, este necesară stimularea sexuală pentru ca sildenafilul să producă efectul său farmacologic dorit.

Proprietăţi farmacocinetice
Citratul de sildenafil este o pulbere de culoare albă sau aproape albă cu o solubilitate de 3,5 mg/ml în apă.
Absorbţie Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 -120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea medie a biodisponibilităţii după administrare orală este de 41% (între 25–63%). După administrare orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc
proporţional cu doza pentru regimurile de dozaj recomandate (25-100 mg). In vitro sildenafilul inhibă enzima PDE5 umană în raport de 50% la o concentraţie de 3,5 nM. La bărbaţi, media concentraţiei plasmatice maxime a sildenafilului liber după o singură doză orală de 100 mg constituie aproximativ 18 ng/ml sau 38 nM.

În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax.
Cu toate acestea, gradul de absorbție nu a fost afectat în mod semnificativ (ASC se reduce cu 11%).
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând volumul de distribuţie în ţesuturi. Sildenafilul şi principalul său metabolit circulant, N-demetil este legat în proporţie de 96% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţiile totale ale medicamentului.
La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai puţin de 0,0002% (în medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat după 90 minute de la administrare.

INDICAŢII TERAPEUTICE
Tratamentul simptomatic al bărbaţilor cu disfuncţie erectilă, care reprezintă incapacitatea de a obţine şi/sau menţine o erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca medicamentul Libigran™ să fie eficace este necesară stimularea sexuală.
Libigran™ nu este indicat pentru utilizare la femei.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Doze
Doza recomandată pentru majoritatea pacienților în tratamentul simptomatic al disfuncţiei erectile, descris ca fiind incapacitatea de a obține și menține o erecție a penisului suficientă pentru performanţele sexuale satisfăcătoare este de 50 mg, administrată cu aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală.

Frecvenţa şi durata de administrate
În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sildenafil sau poate fi scăzută la 25 mg sildenafil. Doza maximă recomandată este de 100 mg sildenafil. Frecvenţa maximă de administrare recomandată este o dată pe zi.

Mod de administrare
Administrare orală. Dacă Libigran™ se administrează în timpul mesei, instalarea efectului se face mai lent decât atunci când se administrează în condiţii de repaus alimentar.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici a citocromului P450 CYP3A4 (de exemplu eritromicină, saquinavir, ketoconazol, itraconazol), a fost asociată cu concentrațiile plasmatice crescute de sildenafil (vezi compartimentul „Interacţiuni cu alte medicamente, alte tipuri de interacţiuni”). Deoarece concentrațiile plasmatice mai mari pot crește atât eficacitatea şi cât şi incidenţa reacţiilor adverse, trebuie luate în considerare la acești pacienți doze inițiale de 25 mg.

Ritonavir a crescut foarte mult concentrațiile sistemice de sildenafil într-un studiu clinic pe voluntari sănătoşii non-infectați cu HIV (a crescut de 11 ori ASC, vezi compartimentul „Interacţiuni cu alte medicamente, alte tipuri de interacţiuni”). Pe
baza acestor date farmacocinetice, este recomandă să nu se depășească o doză unică maximă de 25 mg de sildenafil pe o perioadă de 48 ore.

S-a demonstrat că Libigran™ potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi (vezi compartimentul „Contraindicaţii”).

Pacienţii sub tratament cu alfa-blocanţi trebuie stabilizaţi înainte de iniţierea tratamentului cu sildenafil pentru a reduce la minimum riscul potenţial de hipotensiune arterială ortostatică. În plus, iniţierea tratamentului cu sildenafil trebuie
să se facă cu o doză mică.

Grupuri speciale de pacienţi

Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei = 30
- 80 ml/min) nu se recomandă ajustarea dozei. Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de 25 mg sildenafil.

Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză) clearance-ul sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză de 25 mg sildenafil.

Administrare la copii
Libigran™ nu este indicat la copii (cu vârsta sub 18 ani).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.

REACŢII ADVERSE
Profilul de siguranţă al Libigran™ se bazează pe datele din 67 studii clinice placebo controlate efectuate pe 8691 de pacienţi care au primit regimul de dozaj recomandat.
Cele mai frecvente reacţii adverse semnalate în cadrul studiilor clinice au fost cefaleea, înroşirea feţei, dispepsia, tulburările de vedere, congestia nazală, ameţelile şi distorsionarea vizuală a culorilor.

Reacţiile adverse semnalate după punerea pe piaţă au fost sumarizate pe o perioadă > de 9 ani. Frecvenţa acestor reacţii adverse nu a putut fi determinată cu exactitate deoarece nu toate reacţiile adverse au fost raportate deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă şi nu au fost incluse în baza de date privind siguranţa.

Mai jos sunt trecute reacţiile adverse semnalate în cadrul studiilor clinice cu o frecvenţă mai mare decât placebo, funcţie de sisteme, organe şi frecvenţă.
Convenţia MedDRA privind frecvenţa
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).

Reacţii adverse importante raportate cu o frecvenţă mai mare decât placebo în cadrul studiilor clinice şi reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă.
Tulburări ale sistemului imunitar

Rare – reacţii de hipersensibilitate.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente – cefalee.
Frecvente – ameţeli.

Mai puţin frecvente – somnolenţă, hipoestezie.
Rare – accident cerebrovascular, sincopă.
Cu frecvenţă necunoscută – atac ischemic tranzitor, convulsii, convulsii recurente.
Tulburări oculare
Frecvente – tulburări de vedere, distorsionare vizuală a culorilor.

Mai puţin frecvente – tulburări conjunctivale, tulburări oculare, tulburări ale secreţiei lacrimare, alte tulburări oculare.
Cu frecvenţă necunoscută – durere oculară, ochi roșii / injectați, neuropatie oculară
ischemică anterioară non arteritică (NAION), ocluzie vasculară retiniană.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente – vertij, tinitus.

Rare – surditate*.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente – palpitaţii, tahicardie.
Rare – infarct miocardic, fibrilaţie atrială.
Cu frecvenţă necunoscută – aritmie ventriculară, angină instabilă, moarte cardiacă subită.
Tulburări vasculare
Frecvente – eritem facial tranzitor.
Rare – hipertensiune arterială, hipotensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente – congestie nazală.
Rare – epistaxis.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente – dispepsie.
Mai puţin frecvente – vărsături, greaţă, xerostomie.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente – erupţie cutanată.
Cu frecvenţă necunoscută – sindrom Steven-Johnson, necroliză toxică epidermică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente – mialgie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută – priapism, erecţie prelungită.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente – dureri în piept, fatigabilitate.

Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente – creşterea frecvenţei cardiace.
*Tulburări acustice: surditate subită. Scăderea bruscă a acuităţii auditive sau pierderea auzului au fost raportate la un număr mic de subiecţi după punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor clinice în cazul utilizării inhibitorilor PDE5, inclusiv sildenafilul.

CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat ciclic (GMPc), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil, nitritul de butil) sau cu orice formă de nitraţi (nitroglicerină, izosorbid mononitrat, izosorbid nitrat, pentaeritritol tetranitrat, eritritol tetranitrat, izosorbid dinitrat / fenobarbital).

Este contraindicat la pacienţii cu neuropatie optică ischemice anterioară non-arteritică (NOIAN).
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienţi cu tulburări severe cardiovasculare precum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).

Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea, utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri:
- insuficienţă hepatică severă,
- hipotensiune arterială (tensiune arterială < 90/50 mmHg),
- antecedente de infarct miocardic,
- afecţiuni ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentară (un procent mic dintre aceşti pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).

SUPRADOZAJ
Simptome
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea lor au fost crescute. Doze de 200 mg sildenafil nu au determinat o  creştere a eficacităţii, dar incidenţa reacţiilor adverse (cefalee, eritem facial tranzitor, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere) a fost crescută.

Tratament
În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale, în funcţie de caz. Deoarece sildenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină, dializa renală nu creşte clearance-ul sildenafilului.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Înainte de a iniţia tratamentul, trebuie evaluate antecedentele personale şi efectuat un examen fizic pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina potenţialii factori cauzali.
Înaintea iniţierii oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul cardiovascular, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.

Medicamentele pentru tratamentul disfuncției erectile nu sunt recomandate pentru bărbaţii, cărora activitatea sexuală nu este recomandată.
După punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrarea sildenafilului, au fost raportate evenimente cardio-vasculare severe, incluzând infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic tranzitor.

Majoritatea, dar nu toţi aceşti pacienţi prezentau factori preexistenţi de risc cardiovascular. Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind raportate ca instalându-se la
scurt timp după administrarea sildenafilului şi fără desfăşurarea actului sexual. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori sau dacă se datorează altora.

În studiile clinice, sildenafilul a prezentat proprietăţi vasodilatatoare determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii arteriale. Aceasta nu a prezentat sau a prezentat consecințe neînsemnate la majoritatea pacienţilor. Totuşi, înainte de a
prescrie sildenafil, medicul trebuie să investigheze cu atenţie dacă pacienţii cu anumite afecţiuni de fond pot prezenta reacţii adverse datorate efectelor vasodilatatoare, în special legate de activitatea sexuală. Pacienţii cu sensibilitate
crescută la vasodilatatoare sunt cei cu obstacol în calea de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al presiunii sanguine.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Libigran™ nu este indicat pentru utilizare la femei.
În studiile de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, după administrarea orală de sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative.

Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Deoarece în studiile clinice, după administrarea de sildenafil, au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să fie precauţi la conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin izoenzimele 3A4 (calea majoră) şi 2C9 (calea minoră). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului.
Studii in vivo
Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o reducere a clearance-ului sildenafilului când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketaconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi nu s-a înregistrat o creştere a incidenţei evenimentelor adverse, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de 25 mg sildenafil când se administrează concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4.

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului şi cu 1000% (de 11 ori) a ASC pentru sildenafil.

La 24 ore concentraţia plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie.
Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica ritonavirului.

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a determinat creşterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului. Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul să aibă efecte mai importante.

Deși interacțiunea dintre alți inhibitori de protează și sildenafil nu a fost studiată, este de așteptat că administrarea lor concomitent să fie asociată cu creșterea concentrațiilor de sildenafil.

În cazul în care sildenafilul se administrează la pacienţii care sunt trataţi cu un inhibitor puternic al CYP3A4, concentrațiile plasmatice maxime de sildenafil liber nu au depășit 200nM pentru orice persoană și a fost în mod constant bine tolerat.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate filmate 100 mg
Câte 1 sau 4 comprimate în blister. Câte 1 blister împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.

PĂSTRARE
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

TERMEN DE VALABILITATE
36 luni.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Martie 2015

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE INREGISTRARE
Deva Holding A.Ş., Turcia

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
Deva Holding A.Ş. ,Turcia
Organize Sanayi Bölgesi, Atatürk Mah., Atatürk Cad., No.:32
59500 Karaağaç Çerkezköy Tekirdağ .

La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a
Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (tel. 022 88-43-38)