Warfarin Orion
DCI-ul substantei active
Warfarinum
COMPOZITIA
1 comprimat contine: substanta activa: warfarina sodica 3 mg sau 5 mg; excipienti: lactoza monohidrat, amidon de porumb, gelatina, stearat de magneziu, indigocarmin E 132 (comprimate 3 mg) sau eritrozina E127 (comprimate 5 mg). FORMA FARMACEUTICA Comprimate.
DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Comprimate 3 mg: comprimate rotunde cu suprafata plata, cu incizie si margini tesite, de culoare azurie-deschisa, cu posibile incluziuni. Pe o suprafata este imprimat «ORN 17». Comprimate 5 mg: comprimate rotunde cu suprafata plata, cu incizie si margini tesite, de culoare roza, cu posibile incluziuni. Pe o suprafata este imprimat «ORN 18». GRUPA
FARMACOTERAPEUTICA
si codul ATC Antitrombotice. Antagonisti ai vitaminei K, B01A A03.
PROPRIETATILE FARMACOLOGICE
Proprietatile farmacodinamice Warfarina sau 4-hidroxicumarina este un anticoagulant, care blocheaza sinteza dependenta de vitamina K a factorilor de coagulare sanguina. Izomerul S al warfarinei dupa activitate depaseste de circa 5 ori izomerul R. Eficacitatea sa este determinata de capacitatea warfarinei de a bloca actiunea vitaminei K asupra sintezei factorilor de coagulare sanguina II, , VII, IX si X. În dozele terapeutice warfarina reduce viteza sintezei factorilor de coagulare cu 30-50% si de asemenea le reduce activitatea lor biologica.
Efectul total survine la a 2-7-a zi (în acest timp factorii de coagulare, care deja circula în sânge, se elimina din organism).
Proprietatile farmacocinetice
Dupa administrarea orala biodisponibilitatea warfarinei e mai mare de 90% si concentratia plasmatica maxima se realizeaza peste 1,2 ore. Consumul concomitent de alimente încetineste absorbtia, dar nu o reduce cantitativ, datorita circuitului enterohepatic.
Warfarina se cupleaza practic complet cu albumina serica, fractia libera variaza de la 0,5 % pâna la 3 %. Volumul de distributie constituie curca 0,14 l/kg. Warfarina penetreaza placenta, dar nu trece în laptele matern. Warfarina se metabolizeaza în ficat de catre izoenzima CYP2C9 (S-warfarina), CYP1A2 si CYP3A4 (R-warfarina) pâna la metaboiti inactivi, care se elimina cu urina. Timpul de înjumatatire al S-warfarinei constituie 18-35 ore, al R-warfarinei – de la 20 pâna la 70 ore.
INDICATII TERAPEUTICE
Tratamentul si profilaxia trombozei venelor profunde si emboliei arterei pulmonare. Profilaxia secundara a infarctului miocardic si profilaxia complicatiilor tromboembolice (accident vascular cerebral sau embolie sistemica) dupa infarct miocardic. Profilaxia complicatiilor tromboembolice la pacientii cu fibrilatie atriala, afectarea valvelor cardiace sau cu protezarea valvelor cardiace. Profilaxia atacurilor ischemice tranzitorii si accident vascular cerebral sau embolie sistemica.
DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
Nivelul scontat al INR (International Normalised Ratio) pentru teraia anticoagulanta orala: Profilaxia complicatiilor tromboembolice la pacientii cu valve cardiace protezate: INR 2,5-3,5. Alte indicatii: INR 2,0-3,0. Adulti: pacientii cu greutate normala si INR spontan sub 1,2 se indica 10 mg warfarina timp de trei zile consecutive. Ulterior doza se calculeaza în conformitate cu tabelul de mai jos, bazat pe determinarea INR la a patra zi. "In open care" si la pacientii cu deficit ereditar de proteina C sau S doza initiala recomandata este de 5 mg warfarina timp de trei zile consecutive. Ulterior doza se calculeaza în conformitate cu tabelul de mai jos, bazat pe determinarea INR la a patra zi. Pentru pacientii vârstnici, pacientii cu greutate corporala mica, cu INR spontan peste 1,2 sau cu boli concomitente, sau tratati cu medicamente care afecteaza eficacitatea terapiei anticoagulante, doza initiala recomandata este de 5 mg warfarina timp de doua zile consecutive.
Ulterior doza se calculeaza în conformitate cu tabelul de mai jos, bazat pe determinarea INR la a treia zi. Ziua INR Doza warfarinei, mg/zi 1 – 10 (5*) 2 – 10 (5*) 3 <2 de la 2 pâna la 2,4 10 (5*) 5 de la 2,5 pâna la 2,9 de la 3 pâna la 3,4 de la 3,5 pâna la 4 >4 3 2,5 1,5 De omis o zi 4–6 <1,4 de la 1,4 pâna la 1,9 de la 2 pâna la 2,4 de la 2,5 pâna la 2,9 de la 3 pâna la 3,9 de la 4 pâna la 4,5 >4,5 10 7,5 5 4,5 3 De întrerupt o zi, apoi 1,5 Deîntrerupt doua zile, apoi 1,5 7 De la 1,1 pâna la 1,4 de la 1,5 pâna la 1,9 de la 2 pâna la 3 de la 3,1 pâna la 4,5 >4,5 Doza yilnica de warfarina: Creste cu 20 %
Creste cu 10 % Doza se mentine Scade cu 10 % De întrerupt pâna când INR nu devine <4,5, apoi de prelungit tratamentul cu doza redusa cu 20 % Determinarea INR se efectueaza zilnic, atâta timp pâna când nu se atinge nivelul scontat stabil, care de obicei se stabileste la a 5-6-a zi de tratament. Ulterior INR se determina saptamânal, ajungând la un interval de 4 saptamâni.
În cazul unor devieri mari ale nivelurilor INR sau la pacientii cu afectiuni hepatice sau maladii care afecteaza absorbtia vitamina K, intervalele de determinare pot fi mai mici de 4 saptamâni. Indicarea medicamentelor noi sau anularea celor administrate anterior necesita determinari suplimentare ale INR. La administrarea îndelungata ajustarea se efectueaza pâna la doza saptamânala de warfarina, în conformitate cu tabelul de mai sus.
Daca doza impune ajustare, determinarea urmatoare a INR se va efectua peste 1 sau 2 saptamâni dupa ajustare. Ulterior determinarile se prelungesc pâna la atingerea intervalelor de 4 saptamâni. Copii: terapia cu anticoagulante la copii se efectueaza sub supravegherea medicilor pediatri.
Dozele sunt selectate în functie de tabelul de mai jos. Ziua 1, daca INR spontan este de la 1 pâna la 1,3 Doza initiala: 0,2 mg/kg corp 0,1 mg/kg corp în tulburari ale functiei hepatice Zilele de la 2 pâna la 4, daca INR: de la 1,1 pâna la 1,3 de la 1,4 pâna la 1,9 de la 2 pâna la 3 de la 3,1 pâna la 3,5 >3,5
Doza de întretinere: de repetat doza initiala 50 % de la doza initiala 50 % de la doza initiala 25 % de la doza initiala
De întrerupt administrarea preparatului pâna la atingerea INR < 3,5, ulterior de reluat tratamentul cu doza care constituie 50 % din doza precedenta Tratamentul de întretinere, daca valoarea INR: de la 1,1 pâna la 1,4 de la 1,5 pâna la 1,9 de la 2,0 pâna la 3,0 de la 3,1 pâna la 3,5 >3,5 Masurile luate: De marit doza saptamânala cu 20 % De marit doza saptamânala cu 10 % Fara modificari
De scazut doza saptamânala cu 10 % De întrerupt administrarea preparatului pâna la atingerea INR < 3,5, ulterior de reluat tratamentul cu doza mai mica de cea precedenta cu 20 % Interventii chirurgicale planice: tratamentul anticoagulant pre-, peri- si postoperator se desfasoara dupa cum este indicat mai jos. De determinat INR cu o saptamâna înainte de interventia chirurgicala.
De întrerupt administrarea warfarinei cu 1-5 zile înainte de interventia chirurgicala. În cazul pacientilor cu risc crescut de tromboza profilactic se administreaza subcutanat heparina cu masa moleculara joasa. Durata pauzei în administrarea warfarinei depinde de INR.
Administrarea warfarinei se întrerupe:
- cu 5 zile înaintea interventiei chirurgicale, daca INR > 4,0;
- cu 3 zile înaintea interventiei chirurgicale, daca INR = de la 3,0 pâna la 4,0;
- cu 2 zile înaintea interventiei chirurgicale, daca INR = de la 2,0 pâna la 3,0. De determinat INR seara înainte de operatie si de administrat 0,5-1,0 mg vitamina K1 oral sau intravenos, daca INR > 1,8. E necesar de luat în considerare necesitatea perfuziei de heparina nefractionata sau administrarea profilactica a heparinei cu masa moleculara joasa în ziua interventiei chirurgicale.
De prelungit administrarea subcutanata a heparinei cu masa moleculara joasa timp de 5-7 zile dupa interventia chirurgicala, cu reluarea administrarii concomitente a warfarinei. De prelungit administrarea warfarinei în doza de întretinere uzuala în aceeasi zi seara dupa interventii chirurgicale minore si în ziua când pacientul începe sa primeasca alimentatie enterala dupa interventii chirurgicale majore.
REACTII ADVERSE
Frecventa aparitiei reactiilor adverse:
- foarte frecvente (>1/10) - frecvente (>1/100 si <1/10)
- mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
- rare (>1/10000 si <1/1000)
- foarte rare (<1/10000)
- cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice Frecvente: hemoragie.
Mai putin frecvente: anemie. Rare: necroza cumarinica, sindromul degetelor purpurii, eozinofilie.
Foarte rare: vasculita. Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte rare: calcificarea traheii
Tulburari gastrointestinale Frecvente: greturi, voma, diaree, dureri abdominale.
Tulburari hepatobiliare Foarte rare: cresterea reversibila a nivelurilor enzimelor hepatice, hepatita colestatica, icter. Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Foarte rare: alopecie reversibila, eruptii, eczema, urticarie, necroza cutanata.
Tulburari renale si ale cailor urinare Foarte rare: nefrita, litiaza renala, necroza tubulara.
Tulburari ale aparatului genital si sânului Foarte rare: priapism.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Foarte rare: reatii alergice (de obicei eruptii), prurit. În perioada postmarketing au fost raportate urmatoarele reactii adverse: febra, hematom subdural, hemotorax, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, sângerari rectale, varsaturi cu sânge, pancreatita, melena, purpura, edem cutanat eritematos, ce duce la echimoze, infarct si necroza cutanata, hematurie, scaderea hematocritului.
Cel mai frecvent (de la 1% la 10%) s-a raportat asa reactie adversa ca hemoragia, care apare la aproximativ 8 % din pacientii care administreaza anual warfarina. Hemoragii moderate apar anual la 6 %, hemoragii severe – la 1 % si fatale – la 0,25 % din pacienti.
Cel mai frecvent factor de risc pentru aparitia hemoragiei intracraniene este hipertensiunea arteriala netratate sau necontrolata. Riscul hemoragiei creste, daca INR e semnificativ mai înalt decât nivelul scontat. Daca hemoragia a început la INR, situat în limitele nivelului scontat, aceasta înseamna existenta unor alte conditii concomitente, care necesita sa fie examinate. Necroza cumarina este o complicatie rara (<0,1 %), a tratamentului cu warfarina.
Necroza de obicei, începe cu tumefierea pielii de la nivelul extremitatilor inferioare sau fese, care se întuneca, dar poate aparea si în alte locuri. Mai târziu aceste leziuni devin necrotice. 90 % dintre pacienti sunt femei. Leziunile sunt observate de la a 3-a pâna la a 10-a zi de administrare si etiologia admite deficitul proteinei C sau S antitrombotice. Deficitul congenital al acestor proteine poate fi cauza complicatiilor.
Din acest motiv terapia cu warfarina trebuie initiata concomitent cu administrarea heparinei si în doze initiale mici.
Daca apare o complicatie, warfarina se sisteaza si se prelungeste administrarea heparinei pâna la vindecarea sau cicatrizarea leziunilor. Sindromul degetelor purpurii este o complicatie rara la administrarea warfarinei. Aceasta este caracteristic pentru pacientii de sex masculin cu ateroscleroza.
Se admite ca warfarina poate provoca hemoragii din placile ateromatoase, care duc la microembolii. Exista leziuni simetrice purpurii ale pielii degetelor si talpilor, însotite de durere arzatoare.
Administrarea warfarinei trebuie întrerupta si leziunile cutanate de obicei treptat dispar.
CONTRAINDICATII
Hipersensibilitate la warfarina sau la oricare dintre excipienti, hemoragie acuta, predispozitie la hemoragii (boala Willebrand, hemofilie, trombocitopenie, afectarea functiei trombocitelor), pentru a evita riscul hemoragiilor severe pe durata a 72 ore dupa interventii chirurgicale majore, pe durata a 48 ore în perioada postpartum, insuficienta renala severa, insuficienta hepatica severa si ciroza hepatica, hipertensiune arteriala netratata sau necontrolata, hemoragie intracraniana recenta, predispunere la hemoragii intracraniene, de exemplu anevrism al arterelor cerebrale, anevrismul aortei, tendinta spre caderi, punctie lombara, interventii chirurgicale pe sistemului nervos central sau oftalmologice, hemoragii gastrointestinal sau renale si complicatiile lor, diverticuloza sau tumori maligne, varice esofagiene, endocardita infectioasa, pericardita exsudativa, dementa, psihoze, alcoolism, precum si alte situatii în care compleanta poate fi insuficienta si terapia cu anticoagulante nu poate fi efectuata suficient de sigur.
SUPRADOZAJ
Simptome: hemoragii. Tratament: în caz de supradozaj treptat de obicei e suficient de întrerupt administrarea preparatului pentru a atinge nivelul scontat al INR. În supradozajul acut nu se recomanda golirea stomacului din cauza riscului de sângerare.
Repetat se indica carbune activat pentru a preveni absorbtia si circuitul entero-hepatic al warfarinei. La indicarea carbunelui activat, vitamina K, care pot fi necesara mai târziu, va fi administra parenteral (intravenos). În caz de sângerare actiunea warfarinei poate fi întrerupta prin administrarea de vitamina K, concentratul factorului de coagulare sau plasmei proaspat congelate.
Daca anticoagulante orale sunt indicate în viitor, e necesar de evitat dozele mari de vitamina K, ce depasesc 10 mg, deoarece pacientii devin rezistenti la warfarina timp de doua saptamâni. În tratamentul supradozajului sa iau urmatoarele masuri: În lipsa hemoragiei clinic semnificative Nivelul INR Recomandari <5,0 De omis urmatoarea doza de warfarina si de reluat terapia cu o doza mai mica la atingerea nivelului scontat al INR. 5,0-9,0 De omis 1-2 doze de warfarina si de reluat terapia cu o doza mai mica la atingerea nivelului scontat al INR sau de omis 1 doza de warfarina si de indicat vitamina K1 2,5 mg oral. >9,0 De întrerupt administrarea warfarinei si de indicat vitamina K1 de la 3 mg pâna la 5 mg oral.
Este indicata întreruperea rapida (de exemplu, înainte de interventia chirurgicala) Nivelul INR Recomandari 5,0-9,0 si interventie chirurgicala planica De întrerupt administrarea warfarinei si de indicat vitamina K1 de la 2 mg pâna la 4 mg oral. Circa cu 24 ore înainte de interventie se poate de administrat o doza suplimentara de la 1 pâna la 2 mg oral. Este indicata întreruperea foarte rapida Nivelul INR Recomandari Hemoragie puternica sau supradozaj sever (de ex., INR >20,0) De indicat vitamina K în doza de 10 mg sub forma de perfuzie intravenoasa lenta.
La fel în functie de urgenta situatiei este indicata plasma proaspat congelata sau concentrat al complexului protrombinic. La necesitate se poate de repetat administrarea vitaminei K1 fiecare 12 ore.
ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE DE UTILIZARE
În cazul necesitatii unui efect antitrombotic rapid se recomanda de initiat tratamentul cu heparina. Ulterior administrarea heparinei se prelungeste concomitent tratamentul cu warfarina timp de 5-7 zile pâna când INR nu se va mentine la nivelul scontat cel putin doua zile.
În timpul administrarii anticoagulantelor orale cel mai frecvent se raporteaza asa reactie adversa, ca hemoragia. Warfarina se va indica cu precautie la pacientii, care prezinta risc de sângerare grava (de exemplu, la administrarea concomitenta de AINS, dupa accident vascular cerebral ischemic recent suportat, endocardita bacteriana, hemoragie gastrointestinala).
Factori de risc majori de aparitie a hemoragiei sunt nivelul ridicat de anticoagulare (INR > 4,0), vârsta peste 65 de ani, INR instabil, hemoragie gastrointestinala recent suportata, hipertensiune arteriala necontrolata, boli cerebrovasculare, afectiuni cardiace severe, tendinta de a cadea, anemie, tumori maligne, traumatisme, insuficienta renala, utilizarea concomitenta a altor medicamente.
Toti pacientii care administreaza warfarina trebuie sa determine cu regularitate INR. Pacientii cu risc crescut de sângerare necesita o determinare mai frecventa a INR, o selectare mai atenta a dozei pentru a atinge INR scontat si o durata mai scurta a tratamentului. Pacientii trebuie sa fie preîntâmpinati despre masurile de minimizare a riscului de sângerare, la fel si despre necesitatea de a informa imediat medicul despre aparitia si simptomele de sângerare.
Extrem de important este determinarea INR, consultatia medicala, precum si reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. În caz de INR ridicat sau se deduce doza, sau se întrerupe tratamentul cu warfarina. Uneori este necesar sa se continue tratamentul cu anticoagulante. INR e necesar de determinat timp de 2-3 zile, pentru a ne asigura ca el a scazut. A
lte medicamente antiplachetare se vor utiliza cu o prudenta deosebita din cauza riscului crescut de sângerare. O conditie obligatorie a terapiei cu warfarina este respectarea stricta a dozei prescrise. Sângerarea poate indica supradozarea warfarinei. Sângerarea neasteptata la doza terapeutica trebuie sa fie investigata si INR trebuie sa fie verificat. Terapia anticoagulanta dupa accidentul vascular cerebral ischemic sporeste riscul de hemoragie cerebrala secundare.
La pacientii cu fibrilatie atriala tratament prelungit cu warfarina este benefic, dar riscul de embolie repetata precoce este scazut si, astfel, o pauza în tratamentul dupa accident vascular cerebral ischemic este justificata.
Tratamentul cu warfarina se va relua peste 2-14 zile dupa accidentul vascular cerebral, în functie de marimea infarctului si tensiunea arteriala. La pacientii cu accident vascular cerebral prin embolie sau hipertensiune arteriala necontrolata tratamentul cu warfarina trebuie întrerupt pentru 14 zile.
Înainte de operatie, în cazul în care nu exista nici un risc de sângerare grava, interventia chirurgicala poate fi efectuata la un INR < 2,5. Înainte de operatie, în cazul în care exista un risc de sângerare grava, administrarea warfarinei se va întrerupe cu de 3 zile înainte de interventia chirurgicala. La necesitatea prelungirii tratamentul anticoagulant, de exemplu în tromboembolism, care pune în pericol viata, INR trebuie sa fie scazut pâna la < 2,5 si de început terapia cu heparina. Daca interventia chirurgicala este necesara si administrarea warfarinei nu poate fi întrerupta cu 3 zile înainte de operatie, sistarea terapiei anticoagulante se va efectua cu ajutorul dozelor mici de vitamina K.
Reluarea tratamentului cu warfarina depinde de riscul de sângerare postoperatorie. Tratamentul cu warfarina nu trebuie oprit înainte de procedurile dentare de rutina, cum ar fi extractia dentara. Tratamentul pacientilor cu ulcer gastric peptic se va efectua cu o precautie deosebita, având în vedere riscul crescut de sângerare. Acesti pacienti trebuie examinati în mod regulat si sa fie informati cu privire la modul în care sa recunoasca sângerare, si, în caz de sângerare, ce masuri ar trebui luate.
Pacientii care sufera de alcoolism, la fel pacientii cu dementa pot sa nu fie capabili sa respecte regimul necesar de administrare a warfarinei. În cazul consumului unei cantitati mari de alcool creste riscul de hipotrombinemie si sângerare. Rezistenta la warfarina este foarte rara.
Astfel de pacienti pentru a obtine un efect terapeutic necesita 5-20 doze uzuale de warfarina. Daca warfarina nu este suficient de eficienta, e necesar de stabilit alte cauze mai veridice: lipsa administrarii preparatului, interactiuni cu alte medicamente sau produse alimentare, precum si erorile de laborator.
La pacientii cu insuficienta ereditara de proteina antitrombotica C la începutul tratamentului cu warfarina exista un risc de dezvoltare a necrozei pielii. La acesti pacienti tratamentul trebuie initiat fara doza de încarcare de warfarina, chiar daca pacientul administreaza heparina. Pacientilor cu insuficienta ereditara de proteina antitrombotica S de asemenea se recomanda de a initia terapia cu warfarina lent.
Tratamentul pacientilor vârstnici trebuie efectuata cu o precautie deosebita. Este necesar de asigurat despre capacitatea pacientului de a respecta regulile stricte de administrare a preparatului. Metabolismul hepatic, precum si sinteza factorilor de coagulare la persoanele vârstnice sunt reduse. Ca consecinta usor poate surveni efectul excesiv al warfarinei. Tratamentul trebuie initiat cu precautie. E necesar de luat în consideratie medicamentele administrate concomitent, pentru a evita interactiunile nefaste.
Multe medicamente si alimente interactioneaza cu warfarina si afecteaza timpul de protrombina.
Administrarea oricaror altor medicamente, inclusiv medicamentele eliberate fara prescriptie medicala OTC, sunt un motiv de intensificare a monitorizarii nivelului de INR.
E necesar de preîntâmpinat pacientii despre necesitatea de a informa medicul înainte de administrarea oricarui medicament, inclusiv remedii pe baza de plante si vitamine. Hipertiroidismul, febra si insuficienta cardiaca decompensata poate intensifica efectul warfarinei. În caz de hipotiroidism efectul warfarinei poate fi redus.
La pacientii cu insuficienta hepatica moderata efectul warfarinei creste. În caz de insuficienta renala sau sindrom nefrotic creste nivelul fractiei libere a warfarinei în plasma, care, în functie de afectiunile concomitente, pot spori sau reduce efectul warfarinei. În toate aceste cazuri este necesara monitorizarea starii clinice a pacientului si nivelului de INR. Pacientii cu mutatia genei, care codifica enzima CYP2C9, au un timp de înjumatatire mai prelungit al warfarinei. Astfel de pacienti necesita doze mai mici de preparat, deoarece la administrarea dozelor terapeutice uzuale creste riscul de sângerare. Influenta unor factori, cum ar fi pierderea în greutate, boli acute si renuntarea la fumat poate intensifica efectul warfarinei, astfel poate fi necesara reducerea dozei.
Cresterea în greutate, diareea, greata si voma, invers, reduce efectul warfarinei, astfel poate fi necesara cresterea dozei. E necesar de evitat administrarea concomitenta cu sucul de rachitele si alte alimente care contin rachitele, deoarece ele sporesc semnificativ efectul warfarinei. Pe durata terapiei cu warfarina consumul vitaminei K cu alimentele trebuie sa ramâna neschimbat.
Cea mai mare cantitate de vitamina K se afla în legumele verzi si verdeturi, asa ca: frunze de ceai (dar nu în infuzie), amarant, avocado, andive, mazare, chayote, varza, ceapa verde, kiwi, coriandru, coaja de castravete (dar nu castravete fara coaja), salata verde, ridiche neagra, frunze de menta, ulei de masline, broccoli, patrunjel, spanac, fistic, alge rosii, ceapa, varza de Brussels, frunze de mustar, boabe de soia, ulei de soia, macris de balta. Comprimatele contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza- galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament. Copii. Terapia anticoagulanta la copii se efectueaza sub supravegherea medicilor pediatri.
Administrarea în sarcina si perioada de alaptare Warfarina traverseaza placenta.
Terapia cu warfarina la femeile însarcinate poate provoca embriopatie warfarinica (hipoplazie si condrodisplazie nazala) în cazul în care warfarina se administreaza în perioada de organogeneza (de la a 6-a pâna la a 12-a saptamâna) si chiar dupa aceasta ea poate fi cauza tulburarilor în dezvoltarea sistemului nervos central. Warfarina poate provoca hemoragii fetale, îndeosebi la sfârsitul sarcinii si în timpul nasterii.
Embriopatia warfarinica se întâlneste în 4-6 % din cazuri daca warfarina este utilizata în timpul sarcinii si probabilitatea aparitiei ei creste la administrarea dozei zilnice de peste 5 mg. Astfel, warfarina este contraindicata în timpul sarcinii.
Riscul administrarii warfarinei pentru fat trebuie evaluat cu atentie în raport cu riscul pentru mama în cazul de neadministrare a warfarinei. Terapia antitrombotica în timpul sarcinii trebuie sa se efectueze sub supravegherea minutioasa a specialistilor respectivi. Warfarina nu trece în laptele matern, de aceea alaptarea poate fi continuata în timpul tratamentului cu warfarina.
Influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Warfarina nu influenteaza negativ asupra capacitatii de conducere a autovehiculelor si de manevrare a utilajelor.
INTERACTIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACTIUNI
Remediile antitrombotice sau hemostatice la administrare concomitenta pot spori efectul farmacologic al warfarinei, crescând riscul de sângerare. Streptokinaza si alteplaza sunt contraindicate la pacientii, care administreaza warfarina. La administrarea warfarinei e nescesar de evitat administrarea inhibitorilor de trombina, heparinelor nefractionate si derivatilor lor, heparinelor cu masa moleculara joasa, fondaparinei, rivaroxabanului, antagonistilor receptorilor de glicoproteina IIb/IIIa, prostaciclinei, inhibitorilor recaptarii serotoninei, erlotinibului, metilfenidatului, contraceptivelelor orale.
Daca acest lucru nu este posibil, aceste medicamente trebuie indicate cu precautie sub monitorizare clinica si de laborator minutioasa.
Absorbtia si circuitul enterohepatic al warfarinei se pot modifica sub influenta unor medicamente, de exemplu al colestiraminei. E posibila atât inducerea (remedii antiepileptice sau antituberculoase), cât si inhibitia (amiodarona sau metronidazolul) efectului warfarinei. În unele cazuri încetarea inducerii sau inhibarii enzimelor hepatice de asemenea poate modifica echilibrul terapiei cu warfarina.
Unele medicamente pot deplasa warfarina din complexul cu proteinele plasmatice, ceea ce mareste fractia libera si, ca urmare, metabolismul si excretia warfarinei creste, rezultând în reducerea efectului (cu exceptia pacientilor cu afectiuni hepatice). Interactiunea farmacodinamica se observa la administrarea concomitenta cu medicamente care influenteaza trombocitele (acidul acetilsalicilic, clopidogrelul, ticlopidina, dipiridamolul si majoritatea antiinflamatoarelor nesteroidiene).
Hemostaza primara si secundara poate provoca pacientului predispunere la hemoragii masive. Peniciline în doze mari au acelasi efect. Anabolicele steroide azapropazona, eritromicina si unele cefalosporine reduc în mod direct nivelurile factorilor de coagulare dependenti de vitamina K si intensifica efectul warfarinei. Administrarea vitaminei K cu alimentele reduce efectul warfarinei. Micsorarea absorbtiei vitaminei K, determinata, de exemplu, de diaree, poate potenta efectul warfarinei.
Pacientii care primesc o cantitate insuficienta de alimente, care contin vitamina K, depind de vitamina K2, care este produsa de catre microflora intestinala. La acesti pacienti majoritatea antibioticelor pot reduce capacitatea microflorei intestinale de a produce vitamina K2, ceea ce duce la intensificarea efectului warfarinei.
În alcoolism asociat cu afectiuni hepatice are loc potentarea actiunii warfarinei. Chinina, care se contine în apa "Tonic", de asemenea poate creste efectul warfarinei. Lactuloza poate potenta efectul warfarinei la administrare îndelungata. La necesitatea unei analgezii temporare, pacientilor care administreaza warfarina se recomanda de indicat paracetamol sau opioide. Warfarina poate creste efectele antidiabeticelor orale, derivati de sulfoniluree.
Urmatoarele medicamente modifica efectul warfarinei: Intensificarea efectului: alopurinol, amiodarona, amoxicilina, argatroban, acid acetilsalicilic, azapropazona, azitromicina, vitamina A, bezafibrat, dextropropoxifen, digoxina, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, etopozida, vitamina E, fenofibrat, fenilbutazona, feprazon, fluconazol, fluorouracil, flutamida, fluvastatina, fluvoxamina, gatifloxacina, gemfibrozil, grepafloxacina, ifosfamida, vaccin antigripal, alfa-si beta-interferon, izoniazida, itraconazol, capecitabina, carboauridin, cefamandol, cefalexina, cefmetazol, cefmenoxim, cefperazon, cefuroxim, ketoconazol, chinidina, chinina, claritromicina, clofibrat, cloralhidrat, codeina, latamoxef, leflunomida, lepirudina, levofloxacina, lovastatina, metolazon, metotrexat, metronidazol, miconazol (la fel sub forma de gel oral), moxsalatam, moxifloxacina, acid nalidixic, norfloxacina, ofloxacina, oxifenbutazon, omeprazol, paracetamol (efectul este evident dupa 1-2 saptamâni de utilizare continua), proguanil, propafenona, propranolol, rofecoxib, roxitromicina, celecoxib, cimetidina, simvastatina, ciprofloxacina, sulfafenazol, sulfafurazol, sulfametizol, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfinpirazona, sulfofenur, sulindac, hormoni steroizi (anabolici sau androgeni), ciclofosfamida, tamoxifen, tegafur, tetraciclina, tolmentin, tramadol, trastuzumab, troglitazon, zafirlukast, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (asa ca ibuprofen, ketoprofen, naproxen, diclofenac, indometacina si piroxicam), (dextro)tiroxina, valproat.
Reducerea efectului: azatioprina, (barbiturice), vitamina C, dicloxacilina, disopiramida, fenobarbital, griseofulvina, carbamazepinaa cloxacilina, clortalidona, clordiazepoxid, mercaptopurina, mesalazina, mitotan, nafcilina, nevirapina, primidona, rifampicina, ciclosporina, spironolactona, trazodona.
Tratamentul cu medicamente de origine vegetala la fel pot intensifica efectul warfarinei, de exemplu extractul de Ginkgo biloba, extractul de usturoi (Allium sativum), medicamente Dong Quai (Angelica sinensis, contine cumarina), extract de papaya (Carica papaya) sau Danshen (Salvia miltiorrhiza), sau reduce efectul, de exemplu ginseng (Panax spp..) sau extractul de sunatoare (Hypericum perforatum). Acest lucru este cauzat de capacitatea sunatorii de a induce enzimele, ce metabolizeaza medicamente.
Prin urmare, medicamentele de origine vegetala, care contin sunatoare, nu se recomanda de administrat concomitent cu warfarina. Efectul se poate prelungi timp de 2 saptamâni dupa sistarea administrarii preparatelor vegetale. În cazul în care pacientul deja administreaza extract de sunatoare, este necesar de determinat nivelul de INR si sistat administrarea extractului de sunatoare. Deoarece INR poate creste la sistarea extractului de sunatoare, el trebuie sa fie monitorizat minutios. Poate fi necesara ajustarea dozei de warfarina.
PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 3 mg si 5 mg. Câte 30 sau 100 comprimate în flacoane, câte 1 flacon împreuna cu instructiunea pentru administrare se plaseaza în cutie de carton.
PASTRARE
A se pastra la temperatura 15-25 °C. A nu se lasa la îndemâna si vederea copiilor.
TERMEN DE VALABILITATE
3 ani. A nu se utiliza dupa data de expirare indicata pe ambalaj.
STATUTUL LEGAL
Cu prescriptie medicala.
DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Mai 2012.
DETINATORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Orion Corporation, Finlanda
NUMELE SI ADRESA PRODUCATORULUI
Orion Corporation Orion Pharma, Finlanda Orionintie 1, 02200 ESPOO La aparitia oricarei reactii adverse informati sectia de farmacovigilenta a Agentiei Medicamentului (tel. 73-70-02).
