1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Qlaira comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare portofel (28 comprimate filmate) conţine în următoarea ordine:
2 comprimate de culoare galben închis, conţinând fiecare valerat de estradiol 3 mg
5 comprimate de culoare roşie, conţinând fiecare valerat de estradiol 2 mg şi dienogest 2 mg
17 comprimate de culoare galben deschis, conţinând fiecare valerat de estradiol 2 mg şi dienogest 3 mg
2 comprimate de culoare roşu închis, conţinând fiecare valerat de estradiol 1 mg
2 comprimate de culoare albă care nu conţin sustanţe active
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (nu mai mult de 50 mg per comprimat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat filmat de culoare galben închis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele „DD” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare roşie, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele „DJ” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare galben deschis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe marcată ştanţată cu literele „DH” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare roşu închis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele „DN” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare albă, rotund, cu feţe biconvexe, una din 2
Tratamentul sângerării menstruale abundente la femeile care nu prezintă patologie organică şi care doresc să utilizeze contracepţia orală.
Decizia de a prescrie Qlaira trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul administrării Qlaira comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală
Posologie
Cum se administrează Qlaira
Comprimatele trebuie administrate în ordinea indicată pe ambalaj în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin lichid. Comprimatele se administrează continuu. Se administrează câte un comprimat zilnic, timp de 28 de zile consecutive. Fiecare ambalaj ulterior se începe în ziua succesivă administrării ultimului comprimat din portofelul precedent. Sângerarea de întrerupere apare de obicei în timpul administrării ultimelor comprimate din portofel şi este posibil să nu se oprească înaintea începerii următorului portofel. La unele femei, sângerarea începe după administrarea primelor comprimate din noul portofel.
Cum se începe tratamentul cu Qlaira
• În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în prima zi a ciclului menstrual normal (adică prima zi de sângerare menstruală).
• În cazul în care se înlocuieşte un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat/COC), inel vaginal sau plasture transdermic.
Femeia trebuie să înceapă administrarea Qlaira în ziua succesivă administrării ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţa activă) din COC precedent. În cazul în care s-a utilizat un inel vaginal sau un plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă utilizarea Qlaira în ziua îndepărtării acestora.
• În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progesteron (contraceptiv oral, injecţie, implant) sau de la un sistem intrauterin (SIU) cu eliberare de progesteron.
Femeia poate să treacă oricând de la contraceptivul oral care conţine numai progesteron (sau de la un implant sau un SIU din ziua în care acesta este îndepărtat, sau de la o formă injectabilă în ziua în care este programată următoarea injecţie), dar în toate aceste cazuri se recomandă utilizarea suplimentară a unei metode de barieră, în primele 9 zile de administrare a comprimatului.
• După un avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe imediat administrarea comprimatului. Când se procedează în acest mod, pacienta nu are nevoie să folosească metode contraceptive suplimentare.
• După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6
Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea în perioada dintre ziua a 21-a şi ziua a 28-a de la naştere sau de la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de barieră în primele 9 zile de administrare a comprimatului. Cu toate acestea, dacă a avut deja loc un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a începe tratamentul actual cu COC sau femeia trebuie să aştepte primul ciclu menstrual.
Cum se procedează dacă s-au omis comprimate
Comprimatele placebo omise (de culoare albă) pot fi trecute cu vederea. În orice caz, ele trebuie eliminate pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului dintre administrarea comprimatelor active.
Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise:
Dacă pacienta a întârziat cu mai puţin de 12 ore administrarea unui comprimat, protecţia contraceptivă nu este redusă. Aceasta trebuie să ia comprimatul imediat ce îşi aduce aminte,iar următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă pacienta a întârziat cu mai mult de 12 ore administrarea unui comprimat, protecţia contraceptivă poate fi redusă. Aceasta trebuie să ia ultimul comprimat omis, imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta înseamnă să ia două comprimate în acelaşi timp. Ulterior va continua să ia comprimatele la ora obişnuită.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În cazul în care oricare dintre aceste situaţii apare pentru prima dată în timpul utilizării CHC, medicamentul trebuie oprit imediat.
- Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
- Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
- Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
- Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
- Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4)
- Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
- Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, angină pectorală)
- Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
- Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic)
- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
- Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi:
• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiunea arterială severă
• dislipoproteinemie severă
- Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât valorile testelor funcţionale hepatice nu au revenit la normal
- Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
- Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
- Sângerare vaginală nediagnosticată
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Qlaira.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea Qlaira.
Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau confirmat. Dacă se iniţiază terapie anticoagulantă, se impune iniţierea unei metode alternative adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice).
Nu există studii epidemiologice cu privire la efectele COC care conţin estradiol/valerat de estradiol.
Toate atenţionările şi precauţiile următoare provin din date clinice şi epidemiologice ale COC care conţin etinilestradiol. Nu se cunoaşte dacă aceste atenţionări şi precauţii sunt valabile în cazul Qlaira.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii secvenţiale
Codul ATC: G03AB08
În studiile clinice efectuate cu Qlaira in Uniunea Europeană şi în SUA/Canada, au fost calculaţi următorii indici Pearl:
Index Pearl (vârsta cuprinsă între 18 – 50 ani)
Eşecul metodei: 0,42 (limita superioară a IÎ 95% 0,77)
Eşecul pacientei + eşecul metodei: 0,79 (limita superioară a IÎ 95% 1,23)
Index Pearl (vârsta cuprinsă între 18 – 35 ani)
Eşecul metodei: 0,51 (limita superioară a IÎ 95% 0,97)
Eşecul pacientei + eşecul metodei: 1,01 (limita superioară a IÎ 95% 1,59)
Efectul contraceptiv al COC se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei mai importanţi sunt inhibarea ovulaţiei, modificările secreţiei cervicale şi modificările endometrului.
Un studiu de 3 cicluri de tratament de inhibare a ovulaţiei cu Qlaira a dus la supresia dezvoltării foliculare la majoritatea femeilor. Activitatea ovariană a revenit la nivelurile de pre-tratament în perioada ciclului post-tratament.
Qlaira este astfel dozat încât să asigure concentraţii treptat reduse de estrogen şi treptat crescătoare de progestativ, regim care poate fi utilizat pentru tratamentul sângerărilor menstruale abundente în absenţa unei patologii organice, simptome denumite sângerări uterine disfuncţionale (SUD).
Au fost efectuate două studii randomizate dublu orb multicentrice asemănătoare între ele, în vederea evaluării eficacităţii şi siguranţei Qlaira la femeile cu simptome de SUD care şi-au dorit o contracepţie orală. În total, 269 de femei au fost randomizate cu Qlaira şi 152 cu placebo.
După 6 luni de tratament, hemoragia menstruală medie (HMM) a scăzut cu 88% de la 142 ml la 17 ml în grupul Qlaira, comparativ cu 24% de la 154 ml la 117 ml în grupul placebo. 20
După 6 luni de tratament, proporţia femeilor complet vindecate de orice simptom SUD a fost 29% în grupul Qlaira faţă de 2% în grupul placebo.
Estrogenul din Qlaira este valerat de estradiol, un ester al 17ß-estradiolului natural uman (1 mg de valerat de estradiol corespunde la 0,76 mg 17ß-estradiolul). Acest estrogen diferă de estrogenii etinilestradiol sau mestranol utilizaţi în alte COC prin lipsa grupării etinil în poziţia 17alfa.
Dienogest este un derivat al nortestosteronului, fără activitate androgenică şi, mai degrabă, având o activitate antiandrogenică apreciată la aproximativ o treime din activitatea acetatului de ciproteronă.
Dienogest se leagă la receptorul uterin pentru progesteron cu doar 10% din afinitatea relativă a progesteronului. Deşi are o afinitate scăzută la receptorul pentru progesteron, dienogest are un puternic efect progestativ in vivo. Activitatea androgenică, mineralocorticoidă şi glucocorticoidă a dienogest in vivo nu este semnificativă.
Histologia endometrului a fost investigată într-un subgrup de femei (n=218) într-un studiu clinic după 20 de cicluri de tratament. Nu au fost observate rezultate anormale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
• Dienogest
Absorbţie
Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice maxime de 90,5 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1 oră de la administrarea pe cale orală a comprimatelor Qlaira care conţin 2 mg valerat de estradiol şi 3 mg dienogest. Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica dienogest este proporţională cu doza în intervalul de dozaj de 1-8 mg.
Administrarea concomitentă de alimente nu are efect clinic relevant asupra vitezei şi gradului de absorbţie al dienogest.
Distribuţie
O fracţiune relativ crescută de 10% a dienogest circulant este prezentă în formă liberă şi aproximativ 90% este legat nespecific de albumină. Dienogest nu se leagă specific de proteinele de transport SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) şi CBG (globulina de legare a cortizolului).
Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vd,ss) a dienogest este de 46 l după administrarea intravenoasă a 85 µg 3H-dienogest.
Metabolizare
Dienogest este metabolizat aproape complet pe căile cunoscute ale metabolizării steroizilor (hidroxilare, conjugare), în special de CYP3A4. Metaboliţii formaţi sunt în mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic şi sunt eliminaţi foarte rapid şi în consecinţă dienogest nemodificat în plasmă reprezintă fracţiunea dominantă, aproximativ 50% din compuşii circulanţi derivaţi din dienogest. Clearance-ul total în urma administrării intravenoase a 3H-dienogest a fost calculat ca fiind de 5,1 l/h.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a dienogest este de aproximativ 11 ore. Dienogest este excretat sub formă de metaboliţi într-un raport de eliminare urinar/fecal de aproximativ 3:1 după administrarea pe cale orală a unei doze de 0,1 mg/kg. După administrarea pe cale orală, aproximativ 42% din doză se elimină în primele 24 ore şi 63% într-un interval de 6 ore prin excreţie renală. Un procent asociat de 86% din doză este excretat prin urină şi materii fecale după 6 zile.
Parametrii la starea de echilibru
Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 3 zile de administrare a aceleiaşi doze de dienogest 3 mg în asociere cu valerat de estradiol 2 mg. Concentraţiile serice minime, maxime şi medii ale dienogest la starea de 21 echilibru sunt 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml şi respectiv 33,7 ng/ml. S-a stabilit că raportul mediu de acumulare pentru ASC (0-24 ore) este 1,24.
- Valerat de estradiol
Absorbţie
Valerat de estradiol este absorbit complet după administrarea pe cale orală. Scindarea în estradiol şi acid valeric are loc în timpul absorbţiei la nivelul mucoasei intestinale sau în timpul primului pasaj hepatic. Aceasta determină o creştere a concentraţiilor estradiolului şi metaboliţilor săi estronă şi estriol. Concentraţiile serice maxime de 70,6 pg/ml sunt atinse după 1,5-12 ore de la administrarea unui singur comprimat conţinând estradiol 3 mg în ziua 1.
Metabolizare
Acidul valeric este supus unei metabolizări foarte rapide. După administrare orală, aproximativ 3% din doză este biodisponibilă în mod direct sub formă de estradiol. Estradiolul este supus unui efect intens de prim pasaj şi o parte importantă a dozei administrate este deja metabolizată la nivelul mucoasei gastrointestinale. Pe lângă metabolizarea presistemică la nivel hepatic, aproximativ 95% din doza administrată pe cale orală devine metabolizată înainte de a intra în circulaţia sistemică.
Metaboliţii principali sunt estronă, estronă sulfat şi estronă glucuronid.
Distribuţie
În ser, 38% din estradiol este legat de SHBG, 60% de albumină şi 2-3% circulă sub formă liberă.
Estradiolul poate influenţa uşor concentraţiile serice ale SHBG într-un mod dependent de doză. În ziua a 21-a a ciclului de tratament, SHBG a fost de aproximativ 148% din valoarea bazală; până în ziua a 28-a (sfârşitul fazei placebo) a scăzut la aproximativ 141% din valoarea bazală. După administrarea intravenoasă s-a determinat un volum aparent de distribuţie de aproximativ 1,2 l/kg.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al estradiolului circulant este de aproximativ 90 minute. Cu toate acestea, situaţia este diferită după administrarea orală. Datorită acumulării în cantităţi mari de sulfaţi şi glucuronoconjugaţi estrogenici, dar şi a recirculaţiei enterohepatice, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al estradiolului după administrarea orală reprezintă un parametru complex care este dependent de toate aceste procese şi este cuprins într-un interval de 13-20 ore.
Estradiolul şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi în principal prin urină, aproximativ 10% fiind excretat prin scaun.
Parametrii la starea de echilibru
Farmacocinetica estradiolului este influenţată de concentraţiile SHBG. La femeile tinere, concentraţiile plasmatice măsurate de estradiol reprezintă un amestec de estradiol endogen şi estradiol rezultat din Qlaira. În timpul fazei de tratament cu 2 mg valerat de estradiol şi 3 mg dienogest, concentraţiile serice maxime şi medii de estradiol la starea de echilibru sunt de 66,0 pg/ml şi respectiv de 51,6 pg/ml. Pe întreaga perioadă a ciclului de 28 de zile, concentraţiile
stabile minime de estradiol au fost menţinute şi s-au situat între 28,7 pg/ml şi 64,7 pg/ml.
Grupe speciale de pacienţi
Proprietăţile farmacocinetice ale Qlaira nu au fost studiate la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG,
Müllerstraße 170-178
13353 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6582/2014/01
6582/2014/02
6582/2014/-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire – Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
