Tiyozid 4mg/2ml sol.inj.

Tiyozid 4 mg/2 ml

soluţie injectabilă

COMPOZIŢIA CANTITATIVĂ ŞI CALITATIVĂ

1 fiolă (2ml) conține tiocolchicozidă 4 mg.
Excipient cu efect cunoscut: clorură de sodiu 16,8 mg (sodiu ˂ 1 mmol (23 mg) per doză).
Pentru lista tuturor excipienţilor.

FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie de culoare galbenă, transparentă, fără particule.

DATE CLINICE

Indicații terapeutice

Tratamentul adjuvant al contracturilor musculare dureroase în patologia spinală acută la adulți și adolescenți cu vârsta peste 16 ani.

Doze si mod de administrare
Doza recomandată și maximă este de 4 mg la fiecare 12 ore (adică, 8 mg pe zi). Durata tratamentului este limitată la 5 zile consecutive.
Mărirea dozelor recomandate și duratei de tratament trebuie evitate.

Copii și adolescenți
Tiyozid nu se recomandă de utilizat la copii și adolescenți cu vârsta sub 16 ani.

Mod de administrare

Tiyozid se administrează intramuscular.
Contraindicaţii

-Hipersensibilitatea la tiocolchicozida sau la oricare dintre excipienţii.

-În timpul alăptării;

-Contraindicat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri de contracepție;

Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare

-Nu se recomandă utilizarea tiocolchicozidei la copii și adolescenți cu vârsta sub 16 ani.
-Thiocolchicosida poate crește riscul apariției convulsiilor la pacienţii cu epilepsie.
-Pacienții trebuie monitorizați în urma injectării, datorită posibilității dezvoltării sincopei vasovagale.
Studiile preclinice au arătat că unul dintre metaboliții tiocolchicozidei (SL59. 0955) a indus aneuploidie (adică, număr inegal de cromozomi în celulele divizate) la concentrații apropiate de expunerea la om, aceasta fiind observată la doze de 8 mg administrate de două ori pe zi, pe cale orală. Aneuploidia este consderată un factor de risc pentru teratogenicitate, toxicitate embrionară şi fetală, avort spontan şi alterarea fertilității masculine, precum şi un potențial factor de risc pentru cancer. Ca măsură de precauţie, trebuie să se evite utilizarea medicamentului la doze care depăşesc doza recomandată sau utilizarea de lungă durată.
Pacienții trebuie informați cu privire la riscul potențial al unei posibile sarcini şi la măsurile contraceptive eficace care trebuie respectate.
La administrarea tiocolchicozidei, au fost raportate, după punerea pe piaţă, cazuri de leziuni hepatice. Au fost raportate cazuri severe (de exemplu hepatită fulminantă) la pacienţii trataţi concomitent cu AINS sau paracetamol. Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze medicului în cazul apariţiei semnelor şi simptomelor de leziuni hepatice (vezi pct. 4. 8).
Tiyozid conţine sodiu, ˂ 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conţine sodiu".
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiuni

Nu au fost raportate interacţiuni medicamentoase pentru tiocolchicozidă.
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele privind utilizarea tiocolchicozidei la femeile gravide sunt limitate. Prin urmare, nu se cunosc pericolele potențiale pentru embrion şi făt. Studiile la animale au evidențiat efecte teratogene. Tizoyid este contraindicat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Alăptarea

Întrucât este excretată în laptele matern, utilizarea Tizoyid este contraindicată în timpul alăptării.
Fertilitatea

In cadrul unui studiu privind fertilitatea efectuat la şobolani, nu s-a observat nici o alterare a fertilității la doze de pănă la 12 mg/kg, adică la nivelurile de doză care nu induc niciun efect clinic. Tiocolchicozida şi metaboliții săi exercită activi tate aneugenică la diferite niveluri de concentrație, ceea ce reprezintă un factor de risc pentru afectarea fertilității la om.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Date clinice despre efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje nu sunt disponibile. Studiile clinice au arătat că tiocolchicozida nu are careva efecte asupra performaţelor psihomotorii. Totuşi, rar s-a raportat somnolenţa. Este necesar de a manifesta prudenţă în timpul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor.
Reacţii adverse

Reacţiile adverse înregistrate în studiile clinice, în urma administrării tiocolchicosidei, sunt enumerate după frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la <1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 pînă la <1/100), rar (de la ≥ 1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventă necunoscută (estimare de frecventă pe baza datelor disponibile nu este posibilă).
Tulburari ale sistemului imunitar

Mai puțin frecvente: urticarie.
Rare: hipotensiune arterială, după injectare intramusculară, șoc anafilactic, edem angioneurotic. Cu frecvență necunoscută: reacții anafilactice.
Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: somnolență. Cu frecvență necunoscută: sincopă vazovagală, de obicei manifestată în cîteva minute după administrare, convulsii.
Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: diaree, gastralgie. Mai puțin frecvente: greață, vomă.
Tulburări hepatobiliare:

Cu frecvență necunoscută: leziuni hepatice provocate de medicament (vezi pct 4. 4)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puțin frecvente: eritem (i. m. ).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Supradozaj

Cazuri de supradozaj nu sunt înregistrate.
Tratament: se recomandă tratament simptomatic şi de sustinere (vezi pct. 5. 3).
PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE

Proprietăţile farmacodinamice

Grupa FARMACOTERAPEUTICĂ:

Miorelaxante cu acţiune centrală.
Tiocolchicozida este un miorelaxant semisintetic, derivat sulfurat al glicosidei naturale colchicosida. In vitro, tiocolchicozida se conjugă cu acidul GABA-A și cu receptorii strihnin-sensitivi a glicinei. Tiocolchicozida este agonist al acidului GABA (gamma-aminobutiric) și efectul ei miorelaxant poate fi exercitat la nivelul supraspinal prin mecanismul complex de reglare, deși un mecanism glicinergic de acțiune nu poate fi exclus. Caracteristicile interacțiunii tiocolchicozidei cu receptorii GABAergici sunt asemanătoare atît calitativ cît și cantitativ cu derivatul glucuronic, care este metabolitul principal. In vivo, PROPRIETĂȚILE miorelaxante a tiocolchicozidei și metaboliților ei au fost demonstrate pe diferite modele de șobolani și iepuri. Lipsa efectului miorelaxant la șobolanii despinalizați sugerează acțiunea predominant supraspinală pentru acest compus. La fel, studiile de utilizare a electroencefalogramei au demonstrat lipsa efectului sedativ al tiocolchicozidei și metabolitului ei principal.
Proprietăţile farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea i. m. , nivelul Cmax al tiocolchicozidei survine in 30 de minute şi atinge valori de 113 ng/ml după o doză de 4 mg şi de 175 ng/ml după o doză de 8 mg. Valorile corespunzătoare ale ASC sunt de 283 şi, respectiv, 417 ng. h/ml. Metabolitul activ din punct de vedere farmacologic SL18. 0740 se observă, de asemenea, la concentraţii scăzute, cu un nivel Cmax de 11,7 ng/ml, care survine la 5 ore după doză şi o valoare ASC de 83 ng. h/ml. Nu sunt disponibile date pentru metabolitul inactiv 5L59. 0955. După adrninistrarea orală, nu se detectează nici o cantitate de tiocolchicozidă în plasmă. Se observă numai doi metaboliţi: metabolitui activ din punct de vedere farmacologic SL18. 0740 şi un metabolit inactiv SL59. 0955. Pentru ambii metaboliţi, concentraţiile plasmatice maxime survin la 1 oră după administrarea tiocolchicozidei. După administarea orală a unei doze unice de 8 mg tiocolchicozidă, valorile Cmax şi ASC ale SL18. 0740 sunt de aproxinnativ 60 ng/ml şi, respectiv, 130 ng. h/ml. Pentru SL59. 0955, aceste valori sunt mult mai scăzute: Cmax este de aproximativ 13 ng/ml, iar ASC variază intre 15,5 ng. h/ml (pănă la 3 ore) şi 39,7 ng. h/ml (pănă la 24 de ore).
Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie al tiocolchicozidei este estimat la aproximativ 42,7 I după administarea IM a unei dozei de 8 mg. Nu sunt disponibile date pentru ambii metaboliți.
Metabolizare

După administrarea orală, tiocolchicozida este metabolizată mai intîi în aglicon 3- demetiltiocolchicină sau SL59. 0955. Această etapă survine în principal prin metabolizarea intestinală, explicănd lipsa de tiocolchicozidă nemodificată circulantă ca urmare a utilizării acestei căi de administrare. SL59. 0955 este apoi glucuroconjugat în SL18. 0740, care are o activi tate farrnacologică echipotenţială celei a tiocolchicozidei, sprijinind astfel activi tatea farmacologică după administrarea orală a tiocolchicozidei. SL59. 0955 este, de asemenea, demetilat în didemetiltiocolchicină.
Eliminare

După administrarea i. m. aparent, timpul de injumătățire plasmatică prin eliminare al tiocolchicozidei este de 1,5 ore, iar clearance-ul plasmatic este de 19,2 l/h. După administrarea orală, radio activi tatea totală este în principal excretată în materiile fecale (79%), în timp ce excreţia pe cale urinară reprezintă numai 20%. Nu se excretă tiocolchicozida nemodificată nici în urină, nici în materiile fecale. SL18. 0740 şi SL59. 0955 se găsesc în urină şi materiile fecale, în timp ce didemetil-tiocolchicina este recuperată numai în materiile fecale. După administrarea orală a tiocolchicozidei, metabolitul SL18. 0740 aparent este eliminat cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare care variază între 3,2 şi 7 ore, iar metabolitul SL59. 0955 are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu de 0,8 ore.
Date preclinice de siguranță

Siguranță tiocolchicozidei a fost evaluată in vitro și in vivo după administrarea intramusculară și orală. Administrarea orală repetată a ≤2 mg/kg/zi la șobolani și a ≤2. 5 mg/kg/zi la primate a tiocolchicozidei pe parcursul a până la 6 luni și intramuscular timp de 4 săptămâni la primate a 0. 5 mg/kg/zi, în general, a fost bine tolerat. Administrarea orală în doze mari a tiocolchicozidei la cîini și rozătoare poate provoca vomă severă, la fel și șobolanii pot dezvolta diaree. De asemenea, la administrarea dozelor mari de tiocolchicozidă pot apărea convulsii atît la rozătoare cît și la alte animale. Oricum în unele cazuri, la administrarea orală a tiocolchicozidei pot apărea dereglări gastrointestinale (enterite, vomă), iar administrarea intramusculară poate cauza vomă. Tiocolchicozida în sine nu a indus mutații genetice la bacterii (testul Ames), in vitro, s-au observat anomalii cromozomiale (testul la aberații cromozomiale în limfocitele umane) și in vivo s-au observat anomalii cromozomiale (in vivo micronuclee în măduva osoasă de șoarece la administrare intraperitoneală). Metabolitul principal obținut prin glucuro-conjugare SL18. 0740 nu induce mutații genetice la bacterii (testul Ames), totodată in vitro s-au observat anomalii cromosomiale (în vitro testul micronuclee în limfocitele umane) și in vivo s-au observat anomalii cromosomiale (in vivo micronuclee în măduva osoasă de șoarece la administrare pe cale orală). Micronuclee sunt predominant rezultatul pierderii cromosomilor (micronuclee centromer pozitive după testul FISH) sugerează existența proprietăților anaugenice. In vitro, a fost obervat efectul anaugenic al metabolitului SL18. 0740 la fel ca și la expunere în testul in vivo au fost observate concentrații plazmatice AUC mai mari (mai mari de 10 ori bazate pe AUC) decît cele observate în plazma umană la utilizarea dozelor terapeutice. Metabolitul agliconului (3-demethylthiocolchicine-SL59. 0955) după administrarea orală preponderent formează in vitro anomalii cromosomiale (in vitro testul micronuclee în limfocitele umane) și in vivo (in vivo micronuclee în măduva osoasă de șoarece în administrare pe cale orală). Micronuclee sunt predominant rezultatul pierderii cromosomilor (micronuclee centromer pozitive după testul FISH ori CREST) sugerează existența proprietăților anaugenice. In vitro, a fost obervat efectul anaugenic al metabolitului SL59. 0955 și la expunere în testul in vivo s-au observat valori apropiate de cele înregistrate în plazmă la utilizarea a dozelor terapeutice de 8 mg de 2 ori pe zi. Efectul anaugenic pe parcursul divizării celulelor poate duce la celule aneuploide. Aneuploidia este o modificare a numărului de cromosomi și pierderea heterozigozității, care este recunoscută ca un factor de risc al teratogenității, embriotoxicității / avorturilor spontane, disfuncții de fertilitate la bărbați atunci cînd impactul are loc în celulele germinoase și la fel este un factor de risc cînd influențează asupra celulelor somatice. Prezența metabolitului aglicon (3- demethylthiocolchicine-SL59. 0955) după administrarea intramusculară nu a fost detectată, totodată formarea lui în cazul administrării pe această cale nu poate fi exclusă. &În cazul administrării pe cale orală a dozei de 12 mg/kg/zi de tiocolchicozidă la șobolani s-au raportat malformații majore urmate de fetotoxicitate (creștere tardivă, moartea embrionului, deprecierea ratei de distribuție sexuală). La administrarea a 3 mg/kg/zi, efectul teratogen nu a fost observat. &În cazul administrării de tiocolchicozidă la iepuri fetotoxicitatea s-a observat la administrarea dozei de 24 mg/kg/zi. S-au observat anomalii minore (număr sporit de coaste, osificare întîrziată). &În studii de fertilitate pe șobolani, nu s-au observat dereglări de ferilitate la administrarea dozelor pînă la 12 mg/kg/zi. Tiocolchicozida și metaboliții ei exercită activi tate anaugenică la diferite nivele de concentrație, care este recunoscut ca factor de risc în fertilitate. Riscul carcinogen nu a fost evaluat.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Apă pentru injecţii

Incompatibilităţi

În absența studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte produse medicamentoase.
Perioada de valabilitate

24 luni.
Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 250C, în ambalaj original, pentru a fi protejat de lumină.
Natura şi conţinutul ambalajului

Fiole de sticlă a câte 2 ml de tip I, incolore.
Câte 6 fiole separate prin separatoare din plastic, cu prospect pentru utilizare în cutie de carton.
Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor