Orfiril long 300mg caps.elib. prel.

1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
ORFIRIL LONG 300 mg capsule cu mini-comprimate cu eliberare prelungita
ORFIRIL LONG 150 mg capsule cu mini-comprimate cu eliberare prelungita
ORFIRIL LONG 1000 mg mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungita
ORFIRIL LONG 500 mg mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungita

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

ORFIRIL LONG 300 mg
Fiecare capsula cu mini-comprimate cu eliberare prelungita contine 300 mg valproat de sodiu.

ORFIRIL LONG 150 mg
Fiecare capsula cu mini-comprimate cu eliberare prelungita contine 150 mg valproat de sodiu.

ORFIRIL LONG 1000 mg.
Fiecare mini-plic cu mini-comprimate cu eliberare prelungita contine 1000 mg valproat de sodiu.

ORFIRIL LONG 500 mg
Fiecare mini-plic cu mini-comprimate cu eliberare prelungita contine 500 mg valproa  de sodiu.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA
Capsula cu mini-comprimate cu eliberare prelungita
Mini-plic cu mini-comprimate cu eliberare prelungita

ORFIRIL LONG 300 mg
Capsule nr. 0 alcatuite din corp transparent si capac de culoare verde transparent ce contin mini-comprimate filmate cu eliberare prelungita, de culoare alba sau aproape alba, rotunde.

ORFIRIL LONG 150 mg
Capsule nr.2 alcatuite din corp transparent si capac de culoare albastru transparent ce contin mini-comprimate filmate cu eliberare prelungita, de culoare alba sau aproape alba, rotunde.

ORFIRIL LONG 1000 mg
Mini-plicuri alcatuite din folie multistratificata (PET/Al/PE) sau (hârtie/Al/PE) ce contin mini-comprimate filmate cu eliberare prelungita, de culoare alba sau aproape alba, rotunde.

ORFIRIL LONG 500 mg
Mini-plicuri alcatuite din folie multistratificata (PET/Al/PE) sau (hârtie/Al/PE) ce contin mini-comprimate filmate cu eliberare prelungita, de culoare alba sau aproape alba, rotunde.

4. DATE CLINICE
- tratamentul tuturor formelor de epilepsie (convulsii partiale simple si complexe, secundar generalizate, convulsii epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), crize akinetice (petit mal), crizele mioclonice si alte forme mixte de epilepsie);
- tratamentul episoadelor maniacale din boala bipolara, atunci când tratamentul cu litiu este contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului dupa episodul maniacal poate fi luata în considerare la pacientii care au raspuns la tratamentul cu valproat de sodiu în mania acuta.
La sugari, valproatul de sodiu este un medicament de prima alegere doar în cazuri exceptionale; el trebuie folosit numai cu precautie si dupa evaluarea atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic si, daca este posibil, în monoterapie.

4.2 Doze si mod de administrare
ORFIRIL LONG se administreaza oral.
ORFIRIL LONG 300 mg si ORFIRIL LONG 150 mg, capsule cu mini-comprimate cu eliberare prelungita se înghit întregi cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu cu 1 pahar de apa).
Capsulele pot fi desfacute, iar continutul lor poate fi amestecat cu alimente moi (de exemplu iaurt), care nu se mesteca, sau lichide, de preferinta carbogazoase. Acest mod de administrare este recomandat în special pentru pacientii cu dificultati de deglutitie (de exemplu sugari si copii mici).

ORFIRIL LONG 1000 mg si ORFIRIL LONG 500 mg, mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungita se desfac si se scot mini-comprimatele cu eliberare prelungita.
Mini-comprimatele cu eliberare prelungita de ORFIRIL LONG pot fi astfel înghitite cu putin lichid (de exemplu apa, suc) sau pot fi amestecate cu alimente moi (de exemplu iaurt), care nu se mesteca, sau lichide, de preferinta carbogazoase. Acest mod de administrare este recomandat în special pentru pacientii cu dificultati de deglutitie (de exemplu sugari si copii mici).
În toate aceste situatii medicamentul nu trebuie mestecat, altfel efectul de eliberare prelungita poate fi afectat.
Parti nedigerate ramase din mini-comprimatele cu eliberare prelungita pot aparea în fecale. Aceasta nu influenteaza eficacitatea ORFIRIL LONG.

Durata administrarii difera de la un pacient la altul si va fi stabilita de catre medic. În general, tratamentul antiepileptic este de lunga durata.
Doza zilnica trebuie stabilita în functie de vârsta, greutate si sensibilitate individuala, existând o mare variabilitate interindividuala în ceea ce priveste sensibilitatea la valproatul de sodiu.
Nu exista o corelatie între doza zilnica, concentratia plasmatica si efectul terapeutic, astfel încât stabilirea dozei optime se realizeaza în principal pe baza raspunsului clinic.
Determinarea concentratiei plasmatice a valproatului de sodiu va fi efectuata suplimentar monitorizarii clinice atunci când nu se obtine efectul terapeutic dorit sau când se suspecteaza aparitia efectelor adverse.
Eficacitatea terapeutica este obtinuta de obicei la concentratii între 40-100 mg/l (300- 700 ?mol/l). Concentratia plasmatica optima variaza atât interindividual cât si intraindividual.

La pacientii care nu utilizeaza alte medicamente antiepileptice, pentru a se ajunge la doza optima, este de preferat ca doza sa fie crescuta treptat, la intervale de 2-3 zile.
Atunci când se trece de la alte medicamente la ORFIRIL LONG sau când acesta este introdus ca tratament suplimentar, înlocuirea/introducerea trebuie sa se faca progresiv, astfel încât doza optima sa fie atinsa în momentul în care doza
medicamentului utilizat anterior se micsoreaza si se întrerupe. Atunci când este necesara, asocierea unui alt medicament antiepileptic trebuie sa se faca treptat.

La pacientii cu insuficienta renala: este necesara ajustarea dozelor în functie de raspunsul clinic, neexistând o corelatie cu concentratia plasmatica.
La pacientii cu insuficienta hepatica: este necesara reducerea dozelor.

Epilepsie:
Valproatul de sodiu este de preferat a fi folosit în monoterapie pentru tratamentul epilepsiei.
Tratamentul trebuie supravegheat de catre un medic specialist, cu experienta în tratamentul epilepsiei.

Dozele trebuie stabilite individual si monitorizate de catre medic, astfel încât sa se realizeze prevenirea crizelor convulsive cu cea mai mica doza eficace, în special în timpul sarcinii.
Se recomanda o crestere gradata a dozei de valproat de sodiu pâna la obtinerea dozei eficace, cu ajustarea individuala a schemei de tratament în functie de starea clinica a pacientului.
În monoterapie, doza initiala uzuala de valproat de sodiu este de 5 – 10 mg/kg si zi, crescând cu aproximativ 5 mg/kg/zi la intervale de 4 – 7 zile.
Dozele medii zilnice, de întretinere în tratamentul de lunga durata, stabilite în functie de vârsta, sunt:

Copii 30 mg valproat de sodiu/kg
Adolescenti 25 mg valproat de sodiu/kg

Adulti si vârstnici 20 mg valproat de sodiu/kg
Doza zilnica se poate administra în 1 – 2 prize.
În unele cazuri, eficacitatea maxima se observa numai dupa 4 – 6 saptamâni. De aceea, dozele zilnice nu trebuie crescute peste valorile medii prea rapid.

Se recomanda urmatoarele doze:
Vârsta Greutate corporala aproximativa
Doza medie în mg/zi
Sugari 3 – 6 luni 5,5 – 7,5 kg 150 mg
Sugari 6 – 12 luni 7,5 – 10 kg 150 – 300 mg
Copii 1 – 3 ani 10 – 15 kg 300 – 450 mg
Copii 3 – 6 ani 15 – 20 kg 450 – 600 mg
Copii 6 – 14 ani 20 – 40 kg 600 – 1200 mg
Adolescenti 40 – 60 kg 600 – 1500 mg
Adulti Peste 60 kg 1200 – 2100 mg

ORFIRIL LONG este disponibil în diverse concentratii, ceea ce permite cresterea treptata a dozei, precum si stabilirea cu exactitate a dozei de întretinere. Concentratia plasmatica în starea de echilibru (masurata înainte de administrarea
primei doze din zi) nu trebuie sa depaseasca 100 μg/ml. Daca valproatul de sodiu se administreaza în asociere cu un antiepileptic sau ca înlocuitor al unui alt antiepileptic, doza acestuia, în special a fenobarbitalului, trebuie micsorata imediat. Întreruperea medicatiei precedente (daca este cazul) se va face gradat.
Deoarece efectul inductor enzimatic al altor antiepileptice este reversibil, concentratia plasmatica a acidului valproic trebuie controlata 4 – 6 saptamâni dupa întreruperea acestui tratament si, daca este necesar, se va reduce doza zilnica.

Adulti:
Doza initiala recomandata este de 600 mg pe zi crescând cu 200 mg la interval de 3 zile, ajungând la o doza de întretinere uzuala de 1000-2000 mg/zi (20-30 mg/kg/zi).
În cazul unui raspuns terapeutic ineficient doza poate fi crescuta pâna la 2500 mg/zi.

Copii:
La copii pâna la 6 ani trebuie folosit produsul cu cea mai mica concentratie a substantei active (a se vedea tabelul anterior).
Un medic specialist (neurolog, neurolog pediatru) trebuie sa stabileasca pentru fiecare pacient în parte ajustarea treptata a dozei ORFIRIL LONG, durata de tratament si întreruperea tratamentului. Durata tratamentului depinde de indicatia si de reactia de raspuns individuala a pacientului. Administrarea medicamentului nu trebuie sa fie oprita de catre pacient din proprie initiativa.
În general, în ceea ce priveste tratamentul convulsiilor, pâna ce pacientul nu a mai prezentat convulsii timp de cel putin doi pâna la trei ani, nu trebuie sa se încerce o scadere a dozei sau o întrerupere a tratamentului. Întreruperea tratamentului trebuie efectuata prin scaderea treptata a dozei, pe o perioada de unul pâna la doi ani.
La copii, în perioada de întrerupere a tratamentului se poate pastra aceeasi doza zilnica (deoarece doza de valproat de sodiu/kg scade odata cu cresterea în greutate a copilului), în loc sa se ajusteze doza în functie de vârsta, atât timp cât aspectul EEG nu se deterioreaza.
Experienta privind utilizarea pe termen lung a ORFIRIL LONG la copii cu vârste sub 6 ani este limitata.
Episoade maniacale din tulburarea afectiva bipolara

La adulti:
Doza zilnica trebuie stabilita si controlata de catre medicul curant pentru fiecare pacient în parte.
Doza zilnica initiala recomandata este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze initiale de 20 mg valproat de sodiu/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranta acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungita pot fi administrate o data sau de doua ori pe zi. Doza trebuie crescuta cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minima eficace care determina efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minima eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnica trebuie ajustata în functie de raspunsul clinic.
Doza medie zilnica este cuprinsa, în general, între 1000 mg si 2000 mg valproat de sodiu. Pacientii la care se administreaza doze zilnice mai mari de 45 mg/kg si zi trebuie monitorizati cu atentie.
Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din boala bipolara trebuie adaptata individual, utilizând doza minima eficace.

La copii si adolescenti:
Siguranta si eficacitatea ORFIRIL LONG pentru tratamentul episoadelor maniacale din boala bipolara nu au fost evaluate la pacientii cu vârsta sub 18 ani.

4.3 Contraindicatii
- hipersensibilitate la valproatul sodic sau la oricare dintre excipientii medicamentului;
- antecedente personale sau heredocolaterale de boala hepatica, în special de etiologie medicamentoasa;
- boala hepatica activa si/sau insuficienta pancreatica severa prezenta;
- un frate sau o sora care a decedat datorita disfunctiei hepatice în cursul tratamentului cu valproat de sodiu;
- porfirie.

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare ORFIRIL LONG poate fi administrat numai dupa evaluarea stricta a raportului beneficiu/risc, cu masuri de precautie adecvate, la urmatorii pacienti:
- sugari si copii la care este necesar tratament asociat cu alte antiepileptice;
- pacienti cu afectari ale maduvei osoase hematopoietice;
- copii cu handicapuri multiple si adolescenti cu forme severe de epilepsie;
- pacienti cu tulburari de coagulare sau trombocitopenie;
- pacienti cu insuficiente enzimatice ereditare;
- pacienti cu insuficienta renala si hipoproteinemie.

Desi nu exista date care sa indice existenta unui sindrom de întrerupere, cu recurenta simptomatologiei bolii de baza, întreruperea tratamentului cu valproat trebuie sa se faca numai sub supravegherea unui medic specialist, cu reducerea treptata a dozelor.

Întreruperea brusca a tratamentului cu ORFIRIL LONG poate implica risc de crestere a frecventei crizelor epileptice sau chiar status epilepticus.
De asemenea nu este recomandata schimbarea mai multor medicamente generice ce contin valproat, datorita posibilelor variatii ale concentratiilor plasmatice de valproat, ce pot avea semnificatie clinica.

Atentionari specifice
Disfunctia hepatica
Rareori s-au observat afectari severe ale ficatului cu evolutie letala. Afectarile hepatice survin în special la sugari si copii mici (sub 3 ani), cu crize convulsive severe, în special în prezenta unei afectari cerebrale, retard mental si/sau boala metabolica ereditara, în general aflati în tratament cu mai multe anticonvulsivante.

La pacientii din acest grup, valproatul de sodiu trebuie administrat cu precautie, în monoterapie, numai dupa o atenta evaluare a raportului beneficiu terapeutic/risc potential al afectarii hepatice sau a pancreatice.

La copii sub 3 ani se recomanda evitarea tratamentului concomitent cu salicilati, datorita riscului de toxicitate hepatica.
De asemenea salicilatii trebuie evitati la copii sub 16 ani datorita riscului de aparitie al sindromului Reye.

Experienta a aratat ca dupa aceasta vârsta (în special la copii peste 10 ani) scade semnificativ frecventa afectarilor hepatice. În majoritatea cazurilor, afectarea hepatica s-a observat în primele 6 luni de la începerea tratamentului, în special între saptamânile 2 - 12, cel mai adesea când valproatul de sodiu este asociat cu alte antiepileptice.

4.8 Reactii adverse
Majoritatea reactiilor adverse au fost raportate din experienta clinica privind administrarea valproatului în tratamentul epilepsiei si nicio alta reactie adversa nu a fost în mod specific asociata cu administrarea valproatului în tratamentul episoadelor
maniacale.
La administrarea valproatului în monoterapie riscul aparitiei reactiilor adverse este mai scazut decât la administrarea concomitenta cu alte antiepileptice (terapie combinata).
Majoritatea reactiilor adverse apar în functie de doza, în special la initierea tratamentului si sunt tranzitorii, disparând spontan dupa cîteva zile de tratament sau
dupa reducerea dozei.
Efectele adverse cel mai adesea raportate în cazul valproatului de sodiu sunt tulburarile gastrointestinale, aparute la aproximativ 20% dintre pacienti. Au fost observate cazuri de afectare hepatica severa (sau chiar fatala), în special la copii
tratati cu doze mari sau în asociere cu alte antiepileptice.
În functie de frecventa de aparitie reactiile adverse au fost clasificate astfel:
Foarte frecvente (?1/10)
Frecvente (≥1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100)
Rare (≥1/10000 si <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Au fost raportate urmatoarele reactii adverse :
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente:
- trombocitopenie moderata
Rare:
- anemie, leucopenie sau pancitopenie
Foarte rare:
- trombocitopenie severa, scaderea concentratiilor plasmatice ale fibrinogenului si/sau factorului de coagulare VIII, tulburari ale agregarii plachetare, cresterea reversibila a timpului de sângerare, au fost asociate cu administrarea de doze crescute (valproatul are un efect inhibitor asupra fazei a doua a agregarii plachetare)
- echimoze spontane sau hemoragii

Prezenta acestor reactii adverse impune întreruperea imediata a tratamentului, necesitând efectuarea de investigatii suplimentare.
- tulburari ale maduvei osoase, neutropenie, aplazie eritrocitara pura

Cu frecventa necunoscuta:
- agranulocitoza
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare:
- reactii alergice de la eruptii cutanate tranzitorii la reactii de hipersensibilitate
(urticarie, eczema si angioedem)
- lupus eritematos

Cu frecventa necunoscuta:
- reactii cutanate la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (sindromul DRESS)
Tulburari endocrine
Foarte rare:
- hiperandrogenism
Cu frecventa necunoscuta:

- sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente:
- hiperamoniemie moderata, izolata, fara modificarea altor teste hepatice.
Aceasta reactie adversa este tranzitorie si nu necesita întreruperea tratamentului.
Totusi prezenta simptomelor clinice de encefalopatie (varsaturi, ataxie, alterarea starii de constienta) impune întreruperea tratamentului cu ORFIRIL LONG.
- cresterea în greutate, care este un factor de risc pentru aparitia sindromului de ovar polichistic, scaderea în greutate
- cresteri sau scaderi ale apetitului

5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, derivati de acizi grasi , codul ATC: N03AG01
Acidul valproic este un anticonvulsivant, deosebit de eficient în toate formele de epilepsie. Blocheaza eficient atât convulsiile induse de pentetrazol, cât si pe cele generate prin electrosoc. Nu are nicio asemanare structurala cu alte anticonvulsivante.

Mecanismul de actiune este complex:
- compusul blocheaza canalele rapide de sodiu, în faza inactivata, prelungind perioada refractara a celulei nervoase, ceea ce îl face eficient în controlul convulsiilor tonicoclonice si a convulsiilor partiale (blocheaza descarcarile de potentiale de actiune de la nivelul focarului epileptogen si ulterior raspândirea fenomenului de excitatie).
- blocheaza canalul de calciu de tip T (talamic), curent de excitare reciproca talamus/neotalamus responsabil de generarea crizelor akinetice.
- potenteaza actiunea inhibitorie a acidului gamma-amino-butiric (GABA); compusul nu stimuleaza direct receptorii GABA, dar inhiba enzimele implicate în degradarea acidului γ-amino butiric (GABA-transaminaza si succinic semialdehid dehidrogenaza) si stimuleaza glutamic acid decarboxilaza (enzima responsabila de sinteza GABA).

Administrarea concomitenta cu medicamente inductoare enzimatice (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) scade concentratia valproatului, crescând eliminarea sa.
Datorita modificarilor aparute este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice a valproatului în cazul asocierii sau întreruperii tratamentului cu alte antiepileptice.
Valproatul nu este inductor al enzimelor sistemului microzomial al citocromului P450: spre deosebire de majoritatea celorlalte antiepileptice, valproatul nu accelereaza propria metabolizare si nici pe cea a altor substante, cum sunt estroprogestativele si antivitaminele K.
Acidul valproic inhiba metabolismul fenobarbitalului, fenitoinei sau carbamazepinei, prin inhibitia sistemelor enzimatice microzomiale.
Excretie
Aproximativ 30% din doza administrata se excreta în urina sub forma glucuronata.
Mai putin de 5% din doza administrata se elimina nemodificata în urina.
Molecula de valproat este dializabila, dar hemodializa elimina doar fractia libera a
valproatului sanguin (aproximativ 10%). Într-un studiu, clearance-ul plasmatic al pacientilor cu epilepsie a fost de 12,7 ml/min; la subiectii sanatosi el a fost de 5 – 10 ml/min. Clearance –ul creste dupa administrarea de antiepileptice cu efect inductor enzimatic.

Atunci când este folosit în monoterapie, medicamentul are un timp de înjumatatire plasmatica de 12 – 16 ore, care nu se modifica în timpul tratamentului de lunga durata.
Farmacocinetica în situatii clinice speciale

La nou-nascuti si sugarii pâna la 2 luni se observa cel mai lung timp de înjumatatire plasmatica între 10 si 67 ore, datorita întârzierii maturarii unor sisteme enzimatice implicate în eliminarea valproatului (glucuroniltransferazei) precum si datorita cresterii volumului de distributie, prin scaderea fractiei de legare de proteinele plasmatice.

La copii cu vârsta cuprinsa între 3 luni si 10 ani clearence-ul valproatului este mai crescut cu 50% decât la adult, pentru ca dupa vârsta de 10 ani parametrii farmacocinetici sa fie aproximativ similari cu cei de la adult.
Timpul de înjumatatire plasmatica este prelungit la pacientii cu afectare hepatica. În caz de supradozaj s-a observat prelungirea timpului de înjumatatire plasmatica pâna la 30 de ore. De asemenea la pacientii cu boli hepatice severe poate fi redusa capacitatea de sinteza a albuminei, crescând astfel fractia nelegata.

La pacientii cu insuficienta renala a fost raportata o usoara scadere a clearence-ului fractiei libere a valproatului, însa hemodializa efectuata periodic la acesti pacienti reduce concentratia plasmatica a valproatului, astfel încât nu este necesara ajustarea dozelor. Legarea de proteinele plasmatice poate fi redusa semnificativ la acesti pacienti, astfel încât monitorizarea concentratiei plasmatice totale a valproatului nu indica o monitorizare exacta a efectului terapeutic.

În timpul sarcinii, valorile clearance-ului hepatic si renal cresc odata cu marirea volumului de distributie în trimestrul al treilea, cu o posibila scadere a concentratiei plasmatice, desi se mentine aceeasi doza.
În timpul sarcinii, trebuie luat în considerare faptul ca legarea de proteinele plasmatice se poate modifica si fractiunea libera (activa) a acidului valproic poate creste.
La vârstnici eliminarea valproatului este redusa, fiind necesara ajustarea dozelor.

6.4 Precautii speciale pentru pastrare
ORFIRIL LONG 300 mg
ORFIRIL LONG 150 mg

A se pastra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
ORFIRIL LONG 1000 mg
ORFIRIL LONG 500 mg

În ambalajul original.
21

6.5 Natura si continutul ambalajului
ORFIRIL LONG 300 mg
ORFIRIL LONG 150 mg

Cutie cu 1 flacon din polipropilena, închis cu dop din polietilena prevazut cu absorbant,
continând 50 capsule cu mini-comprimate cu eliberare prelungita.
ORFIRIL LONG 1000 mg
ORFIRIL LONG 500 mg

Cutie cu 50 mini-plicuri din PET/Al/PE continând mini-comprimate cu eliberare
prelungita

6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale

7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH Weg Beim Jäger 214, D-22335 Hamburg, Germania

8. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014.
La aparitia oricarei reactii adverse, informati sectia de farmacovigilenta a
Agentiei Medicamentului si Dispozitivelor Medicale (tel. 022- 88-43-38)