NOCLAUD®
comprimate
DENUMIREA COMERCIALA
Noclaud®DCI-ul substantei active Cilostazolum
COMPOZITIA
1 comprimat contine:
substanta activa: cilostazol 50 mg sau 100 mg; excipienti: celuloza microcristalina, amidon de porumb, carmeloza calcica,
hipromeloza 2910, stearat de magneziu.
FORMA FARMACEUTICA
Comprimate.
DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Comprimate 50 mg
Comprimate de culoare alba sau aproape alba, rotunde, plate, cu margini tesite, fara sau aproape fara miros, inscriptionate cu litera E stilizata pe o fata si cifra „601” - pe fata opusa a comprimatului.
Comprimate 100 mg
Comprimate de culoare alba sau aproape alba, rotunde, plate, cu margini tesite, fara sau aproape fara miros, inscriptionate cu litera E stilizata si cifra „602” pe o fata a comprimatului.
GRUPA FARMACOTERAPEUTICA si codul ATC
Agenti antitrombotici, inhibitori ai agregarii plachetare, cu exceptia heparinei, B01AC23.
PROPRIETATILE FARMACOLOGICE
Proprietati farmacodinamice
Pe baza datelor obtinute în noua studii controlate cu placebo (în care 1634 pacienti au fost expusi la cilostazol), s-a demonstrat ca cilostazol îmbunatateste capacitatea de efort fizic, determinata pe baza modificarilor Distantei Absolute în
Claudicatie (DAC, sau distanta maxima de mers) si Distantei Initiale în Claudicatie (DIC, sau distanta de mers fara dureri) pe banda rulanta de testare.
Dupa 24 de saptamâni de tratament cu cilostazol 100 mg de doua ori pe zi, s-au înregistrat cresteri ale valorilor DAC medii între 60,4 si 129,1 metri si, în acelasi timp, cresteri ale valorilor DIC medii încadrate între 47,3 si 93,6 metri.
O meta-analiza realizata pe baza diferentelor dintre mediile ponderate la nivelul celor noua studii a indicat existenta unei ameliorari totale absolute post-referinta la o valoare semnificativa de 42 m în ceea ce priveste distanta maxima de mers
(DAC) în cazul tratamentului cu cilostazol 100 mg de doua ori pe zi, fata de ameliorarea observata la pacientii la care s-a administrat placebo. Aceasta corespunde unei ameliorari relative de 100% fata de placebo. Aparent, acest
efect a fost mai scazut la pacientii cu diabet zaharat comparativ cu pacientii fara diabet zaharat.
Studiile la animale au evidentiat efectele vasodilatatoare ale cilostazolului, acest lucru fiind demonstrat si în studii de mica anvergura efectuate cu subiecti umani,
în care fluxul sanguin la nivelul gleznei a fost masurat prin pletismografie cu
traductor tensiometric.
De asemenea, cilostazol inhiba proliferarea celulelor musculare netede la sobolan si a celulelor musculare netede umane in vitro, si inhiba reactia de eliberare a factorului de crestere derivat din trombocite si PF-4
la nivelul trombocitelor umane.
Studiile efectuate la animale si la om (in vivo si ex vivo) au evidentiat faptul ca cilostazolul determina inhibarea reversibila a agregarii plachetare. Inhibarea este eficace împotriva unei serii de agenti agreganti (inclusiv stresul de forfecare,
acidul arahidonic, colagenul, ADP si adrenalina); la om efectul de inhibare dureaza pâna la 12 ore, iar dupa oprirea administrarii de cilostazol, recuperarea agregarii se produce în decurs de 48-96 de ore, fara rebound cu
hiperagregabilitate. Efectele asupra lipidelor plasmatice circulante au fost examinate la pacientii tratati cu cilostazol.
Dupa 12 saptamâni, comparativ cu placebo, tratamentul cu cilostazol 100 mg de doua ori pe zi a determinat o reducere a trigliceridelor de 0,33 mmol/l (15%) si o crestere a HDL-colesterolului de 0,10 mmol/l (10%).
Un studiu de faza IV, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat pentru evaluarea efectelor cilostazolului pe termen lung, cu accent pe mortalitate si siguranta.
În total, 1439 de pacienti cu claudicatie intermitenta si fara insuficienta cardiaca au fost tratati cu cilostazol sau li s-a administrat placebo, pe o perioada de pâna la trei ani.
În ceea ce priveste mortalitatea, rata evenimentelor de deces observate în decurs de 36 de luni de tratament cu medicamentul din studiu, pe baza curbelor Kaplan-Meier, la un timp median de administrare a medicamentului din studiu de 18 luni, a fost de 5,6% (IÎ 95% cuprins între 2,8 si 8,4%) pentru cilostazol si de 6,8% (IÎ 95% cuprins între 1,9
si 11,5%) pentru placebo. Tratamentul de lunga durata cu cilostazol nu a ridicat probleme privind siguranta.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea de doze repetate de cilostazol 100 mg de doua ori pe zi la
pacienti cu boala vasculara periferica, starea de echilibru este obtinuta în decurs de 4 zile.
Distributie Cilostazolul se leaga în proportie de 95-98% de proteinele plasmatice, în principal de albumina.
Metabolitul dihidro si metabolitul 4’-trans-hidroxi se leaga de proteinele plasmatice în proportie de 97,4% si, respectiv, 66%. Biotransformare
Principalele izoenzime implicate în metabolizare sunt cele din sistemul citocrom P-450: CYP3A4, într-o masura mai redusa, CYP2C19, si într-o masura si mai redusa, CYP1A2. Exista doi metaboliti majori, un dihidro-cilostazol cu actiune
antiagreganta plachetara de 4-7 ori mai puternica decât substanta activa nemetabolizata, si un 4’-trans-hidroxi cilostazol de cinci ori mai putin activ.
Concentratiile plasmatice (masurate prin ASC) ale metabolitilor dihidro si 4`- trans-hidroxi reprezinta aproximativ 41% si respectiv 12% din concentratiile cilostazol.
Eliminare
Timpul aparent de înjumatatire plasmatica prin eliminare pentru cilostazol este de 10,5 ore. Exista doi metaboliti majori, un dihidro-cilostazol si un 4’-trans-hidroxi
cilostazol, ambii având timpi aparenti similari de înjumatatire plasmatica prin eliminare.
Cilostazolul este eliminat în principal prin metabolizare, urmata de excretarea metabolitilor pe cale urinara.
Calea principala de eliminare este cea urinara (74%), orice cantitate ramasa fiind excretata prin materiile fecale.
Nici o cantitate detectabila de cilostazol nemodificat nu este excretata prin urina, si sub 2% din doza se excreta sub forma metabolitului dihidro-cilostazol. Aproximativ 30% din doza este excretata prin urina sub forma metabolitului 4’-trans-hidroxi.
Cantitatea ramasa este excretata sub forma de metaboliti, nici unul nedepasind 5% din cantitatea totala excretata.
Liniaritate/Non-liniaritate
Valorile Cmax pentru cilostazol si metabolitii sai circulanti principali cresc subproportional, odata cu cresterea dozei. Cu toate acestea, ASC pentru cilostazol si metabolitii sai cresc aproximativ proportional cu doza.
Nu exista dovezi în sensul unui efect inductor al cilostazolului asupra enzimelor microzomale hepatice.
Farmacocinetica cilostazolului si a metabolitilor sai nu a fost modificata semnificativ de vârsta sau sexul subiectilor sanatosi, cu vârsta cuprinsa între 50
si 80 de ani.
La subiectii cu insuficienta renala severa, fractia libera de cilostazol a fost cu 27% mai mare, iar Cmax si ASC au fost cu 29% si, respectiv, 39% mai mici comparativ
cu subiectii cu functie renala normala. Valorile Cmax si ASC ale metabolitului dihidro au fost cu 41% si, respectiv, 47% mai mici la subiectii cu disfunctii renale severe, comparativ cu subiectii cu functie renala normala. Valorile Cmax si ASC ale
metabolitului 4’-trans-hidroxi cilostazol au fost cu 173% si 209% mai mari la subiectii cu insuficienta renala severa. Medicamentul nu trebuie administrat la pacientii cu un clearance al creatininei ≤25 ml/min.
Nu exista date disponibile pentru pacientii cu insuficienta hepatica moderata pâna la severa, si având în vedere ca cilostazolul este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, medicamentul nu trebuie utilizat la acesti pacienti.
INDICATII TERAPEUTICE
Noclaud® este indicat la pacientii cu claudicatie intermitenta, care nu prezinta dureri în stare de repaus si nu manifesta semne de necroza a tesutului periferic (boala arteriala periferica stadiul II Fontaine) pentru prelungirea distantelor
maxime de mers parcurse fara dureri.
Noclaud® este indicat pentru utilizare ca tratament de linia a doua, la pacienti la care modificarile stilului de viata (inclusiv renuntarea la fumat si programele de
exercitii fizice [sub supraveghere]) si alte forme terapeutice adecvate nu au reusit sa le amelioreze suficient simptomele de claudicatie intermitenta.
DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
Doza recomandata este de 100 mg cilostazol de doua ori pe zi.
Administrarea cilostazol trebuie initiata de catre medici cu experienta în tratamentul claudicatiei intermitente.
Medicul trebuie sa reevalueze pacientul dupa 3 luni de tratament, având în
vedere oprirea tratamentului cu cilostazol daca se observa un efect inadecvat sau daca simptomele nu s-au ameliorat.
Pacientii tratati cu cilostazol trebuie sa mentina în continuare modificarile aduse stilului de viata (renuntarea la fumat si exercitiile fizice), precum si tratamentele farmacologice concomitente (cum sunt tratamentul antiplachetar si tratamentul hipolipemiant) pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare.
Cilostazol nu este un înlocuitor al acestor tratamente.
Se recomanda reducerea dozei pâna la 50 mg de doua ori pe zi la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente cu efect puternic inhibitor asupra
CYP3A4, de exemplu unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de proteaza, sau medicamente care inhiba puternic CYP2C19, de exemplu omeprazol.
Vârstnici
Nu exista recomandari speciale privind administrarea la pacientii vârstnici.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea utilizarii la copii si adolescenti nu au fost înca stabilite.
Tulburarea functiei renale
Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Cilostazol este contraindicat la pacientii cu un clearance al creatininei ≤
25 ml/min.
Tulburarea functiei hepatice
Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu boala hepatica usoara. Nu exista date disponibile la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa.
Deoarece cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa.
Mod de administrare
Noclaud® trebuie administrat cu 30 de minute înainte de dejun si, respectiv, înainte de masa de seara. Administrarea cilostazolului împreuna cu alimente duce
la cresterea concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) ale cilostazolului, fapt ce se poate asocia cu o frecventa crescuta a reactiilor adverse.
REACTII ADVERSE
Acest medicament face obiectul unei monitorizari suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapida de noi informatii referitoare la siguranta.
Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactii adverse suspectate.
Cele mai frecvente reactii adverse raportate în studiile clinice au fost cefalee (la > 30% dintre subiecti), diaree si scaune anormale (fiecare la > 15% dintre subiecti). Aceste reactii au fost, de obicei, de intensitate usoara pâna la moderata
si au fost atenuate uneori prin reducerea dozei.
Reactiile adverse raportate în studiile clinice si în perioada ulterioara punerii pe piata sunt descrise mai jos.
Reactiile adverse sunt indicate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si
organe si în functie de frecventa. Conventia MedDRA privind frecventa
Foarte frecvente (>1/10) Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
Rare (>1/10000 si <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: echimoza.
Mai putin frecvente: anemie.
Rare: timp de sângerare prelungit, trombocitemie.
Cu frecventa necunoscuta: tendinta de sângerare, trombocitopenie, granulocitopenie, agranulocitoza, leucopenie, pancitopenie, anemie aplastica.
Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: reactii alergice.
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: edem (periferic, facial), anorexie.
Mai putin frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat.
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: anxietate.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee.
Frecvente: ameteli.
Mai putin frecvente: insomnie, vise nefiresti.
Cu frecventa necunoscuta: pareza, hipoestezie.
Tulburari oculare
Cu frecventa necunoscuta: conjunctivita.
Tulburari acustice si vestibulare
Cu frecventa necunoscuta: tinitus.
Tulburari cardiace
Frecvente: palpitatii puternice, tahicardie, angina pectorala, aritmii, extrasistole ventriculare.
Mai putin frecvente: infarct miocardic, fibrilatie atriala, insuficienta cardiaca
congestiva, tahicardie supraventriculara, tahicardie ventriculara, sincopa.
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: hemoragie oculara, epistaxis, hemoragie gastrointestinala, hemoragie nespecificata, hipotensiune arteriala ortostatica.
Cu frecventa necunoscuta: bufeuri, hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala, hemoragie cerebrala, hemoragie pulmonara, hemoragie musculara, hemoragie la nivelul cailor respiratorii, hemoragie subcutanata.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: rinita, faringita.
Mai putin frecvente: dispnee, pneumonie, tuse.
Cu frecventa necunoscuta: pneumonie interstitiala.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: diaree, aspect anormal al materiilor fecale.
Frecvente: greata si varsaturi, dispepsie, flatulenta, durere abdominala.
Mai putin frecvente: gastrita.
Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta: hepatita, tulburarea functiei hepatice, icter.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: eruptie cutanata tranzitorie, prurit.
Cu frecventa necunoscuta: eczema, eruptii cutanate, sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica, urticarie.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: mialgie.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Rare: insuficienta renala, disfunctie renala.
Cu frecventa necunoscuta: hematurie, polakiurie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: durere toracica, astenie.
Mai putin frecvente: frisoane, stare generala de rau.
Cu frecventa necunoscuta: febra, durere.
Investigatii diagnostice
Cu frecventa necunoscuta: concentratii plasmatice crescute ale acidului uric, crestere a uremiei, crestere a creatininemiei.
O crestere a frecventei palpitatiilor si edemului periferic a fost observata în cazul administrarii de cilostazol concomitent cu alte vasodilatatoare care cauzeaza
tahicardia reflexa, de exemplu, blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridina.
Singurul eveniment advers care a determinat întreruperea tratamentului la ≥ 3% dintre pacientii tratati cu cilostazol a fost cefaleea. Alte cauze frecvente ale întreruperii tratamentului au inclus palpitatiile si diareea (ambele 1,1%).
Cilostazol ca si substanta activa poate implica un risc crescut de sângerare, risc care poate fi potentat ca urmare a administrarii concomitente cu orice alt medicament care are acelasi potential.
Riscul de hemoragie intraoculara poate fi crescut la pacientii cu diabet zaharat.
La pacientii cu vârsta peste 70 de ani s-a constatat o crestere a frecventei cazurilor de diaree si palpitatii.
Raportarea reactiilor adverse
În caz de aparitie a reactiilor adverse, inclusiv care nu sunt descrise în instructiune, se recomanda întreruperea administrarii preparatului.
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc
al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii pot sa raporteze reactiile adverse suspectate în organele locale de farmacovigilenta.
CONTRAINDICATII
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
- Insuficienta renala severa: clearance-ul creatininei ≤ 25 ml/min.
- Insuficienta hepatica moderata sau severa.
- Insuficienta cardiaca congestiva.
- Sarcina.
- Pacienti cu orice predispozitie hemoragica cunoscuta (de exemplu, ulcer gastroduodenal activ, accident vascular cerebral hemoragic recent [în ultimele sase luni], retinopatie diabetica proliferativa, hipertensiune arteriala controlata terapeutic insuficient).
- Pacienti cu antecedente de tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara sau ectopie ventriculara multifocala, adecvat tratate sau nu, si pacienti care prezinta prelungire a intervalului QTc.
- Pacienti cu tahiaritmie severa în antecedente.
- Pacienti tratati concomitent cu doua sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare sau anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban);
- Pacienti cu angina pectorala instabila, infarct miocardic produs în ultimele 6 luni sau interventie coronariana în ultimele 6 luni.
SUPRADOZAJ
Exista informatii limitate referitoare la supradozajul acut la om. Semnele si simptomele pot fi anticipate ca fiind cefalee severa, diaree, tahicardie si posibil aritmii cardiace.
Pacientii trebuie mentinuti sub observatie si este necesara administrarea unui tratament simptomatic.
Continutul stomacului trebuie evacuat prin inducerea varsaturilor sau prin lavaj gastric, dupa caz.
ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE DE UTILIZARE
Indicatia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilita cu precautie avându-se în vedere si alte optiuni de tratament, cum este revascularizarea.
Dat fiind mecanismul sau de actiune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitatii, tahiaritmie si/sau hipotensiune arteriala. Cresterea frecventei cardiace asociata cu administrarea de cilostazol este de aproximativ 5 pâna la 7 batai/min; la pacientii cu risc, acest lucru poate avea drept consecinta inducerea anginei pectorale.
Pe durata tratamentului cu cilostazol, se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor care pot avea risc ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a cresterii frecventei cardiace, de exemplu pacientii cu boala
coronariana stabila, iar utilizarea cilostazol este contraindicata la pacientii cu angina pectorala instabila, sau infarct miocardic/interventie coronariana în ultimele 6 luni, sau antecedente de tahiaritmii severe.
Se impune prudenta în cazul prescrierii de cilostazol la pacienti cu ectopie atriala sau ventriculara si la pacienti cu fibrilatie atriala sau flutter atrial.
Pacientii trebuie avertizati sa raporteze orice episod hemoragic sau de aparitie cu usurinta a echimozelor în timpul tratamentului. În caz de sângerare la nivelul retinei, administrarea de cilostazol trebuie oprita. Vezi compartimentul
„Contraindicatii” si „Interactiuni cu alte medicamente, alte tipuri de interactiuni” pentru mai multe informatii privind riscurile de sângerare.
Dat fiind efectul inhibitor al cilostazolului asupra agregarii plachetare, este posibil sa apara un risc crescut de hemoragie în contextul unei interventii chirurgicale
(inclusiv în cazul unor interventii invazive minore, cum ar fi o extractie dentara).
Daca unui pacient urmeaza sa i se efectueze o interventie chirurgicala electiva, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol trebuie oprit cu 5 zile înainte de interventia chirurgicala.
Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoza, pancitopenie si anemie aplastica.
Cei mai multi dintre pacienti si-au revenit dupa întreruperea administrarii de cilostazol. Totusi, unele cazuri de pancitopenie si anemie aplastica au avut consecinte letale.
Pe lânga raportarea episoadelor hemoragice si a aparitiei frecvente a echimozelor, pacientii trebuie avertizati sa raporteze fara întârziere orice alte simptome cum sunt febra si faringita, care ar putea sugera, de asemenea,
dezvoltarea incipienta a discraziilor sanguine. Este necesara efectuarea unei hemoleucograme complete în cazul în care se suspecta o infectie sau daca exista orice alte semne clinice de discrazie sanguina. Administrarea de cilostazol trebuie
oprita imediat daca exista dovezi clinice sau de laborator cu privire la anomalii hematologice.
În cazul pacientilor la care se administreaza concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, s-a evidentiat o crestere a concentratiilor plasmatice de cilostazol. În astfel de cazuri, se recomanda o doza de cilostazol de 50 mg de
doua ori pe zi (vezi compartimentul „Interactiuni cu alte medicamente, alte tipuri de interactiuni” pentru mai multe informatii).
Se recomanda prudenta în administrarea de cilostazol concomitent cu orice alt medicament cu potential de scadere a tensiunii arteriale, din cauza posibilitatii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar, cu tahicardie reflexa.
Se impune prudenta în cazul administrarii de cilostazol concomitent cu alte medicamente care inhiba agregarea plachetara.
Administrarea în sarcina si perioada de alaptare
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea de cilostazol la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Riscul potential la om nu este cunoscut. Noclaud® nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alaptarea
Excretia de cilostazol în laptele matern a fost raportata în studiile efectuate la animale. Nu se cunoaste daca cilostazol se excreta în laptele uman. Dat fiind efectul nociv potential asupra nou-nascutului alaptat, în conditiile în care mama
este tratata cu cilostazol, utilizarea Noclaud® nu este recomandata în timpul alaptarii.
Influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Noclaud® poate cauza ameteli si, prin urmare, pacientii trebuie avertizati sa actioneze cu prudenta înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
INTERACTIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACTIUNI
Inhibitori ai agregarii plachetare
Cilostazol este un inhibitor PDE III cu actiune antiplachetara. Într-un studiu clinic efectuat cu subiecti sanatosi, administrarea de cilostazol în doza de 150 mg de
doua ori pe zi, timp de cinci zile, nu a avut ca urmare prelungirea timpului de
sângerare.
Acid acetilsalicilic (AAS)
Administrarea de scurta durata (timp de 4 zile sau mai putin) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o crestere cu 23-25% a inhibarii agregarii plachetare ex vivo indusa de ADP, în comparatie cu administrarea AAS în monoterapie.
Nu au existat în aparenta tendinte spre o frecventa crescuta a reactiilor adverse de tip hemoragic la pacientii tratati concomitent cu cilostazol si AAS, comparativ cu pacientii la care s-a administrat concomitent placebo si doze echivalente de AAS.
Clopidogrel si alte medicamente antiplachetare Administrarea concomitenta de cilostazol si clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numarului de trombocite, timpului de protrombina (PT) sau timpului de tromboplastina partial activata (aPTT). Toti subiectii sanatosi din studiu au prezentat un timp mai îndelungat de sângerare sub tratament cu clopidogrel în monoterapie, iar administrarea concomitenta de cilostazol nu a avut ca urmare
niciun efect suplimentar semnificativ asupra duratei de sângerare.
Se recomanda prudenta în cazul administrarii de cilostazol concomitent cu orice medicament care inhiba agregarea plachetara. La anumite intervale de timp, trebuie avuta în vedere monitorizarea timpului de sângerare. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacientilor la care se administreaza suplimentar doua sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante.
O frecventa crescuta a hemoragiilor a fost observata în cazul utilizarii concomitente de clopidogrel, AAS si cilostazol în studiul CASTLE.
Anticoagulante orale, cum este warfarina
În cadrul unui studiu clinic cu doza unica, nu s-a observat nici o inhibare a metabolizarii warfarinei si niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sângerare). Cu toate acestea, se recomanda prudenta în cazul
pacientilor tratati atât cu cilostazol cât si cu un medicament anticoagulant, si este necesara monitorizarea frecventa pentru reducerea posibilitatii sângerarii.
Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacientilor la care se administreaza suplimentar doua sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante.
Inhibitori ai enzimelor citocromului P-450 (CYP)
Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP, în particular de CYP3A4 si CYP2C19, si într-o masura mai mica de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare în inhibarea agregarii plachetare, comparativ cu cilostazol, pare sa se formeze în principal sub actiunea CYP3A4. Metabolitul 4`- trans-hidroxi, a carui eficacitate reprezinta o cincime din cea exercitata de cilostazol, pare sa se formeze în principal sub actiunea CYP2C19. Prin urmare,
medicamentele care inhiba CYP3A4 (de exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de proteaza) sau CYP2C19 (cum sunt inhibitori ai pompei de protoni, IPP) maresc activitatea farmacologica totala si ar putea avea capacitatea de a potenta reactiile adverse la cilostazol. În consecinta, pentru pacientii tratati
concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandata este de 50 mg de doua ori pe zi.
Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicina (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o crestere a ASC a cilostazolului cu 72%, însotita de o crestere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro si o crestere cu 119% a ASC a metabolitului
`-trans-hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologica totala a cilostazolului creste cu 34% în cazul administrarii concomitente cu eritromicina. Conform acestor date, doza recomandata de cilostazol este de 50 mg de doua ori pe zi în cazul administrarii
concomitente cu eritromicina si medicamente similare (de exemplu, claritromicina).
Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca urmare o crestere cu 117% a ASC a cilostazolului, însotita de o scadere cu 15% a ASC a metabolitului dihidro si o crestere cu 87% a ASC a
metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologica totala a cilostazolului creste cu 35% în cazul administrarii concomitente cu ketoconazol.
Conform acestor date, doza recomandata de cilostazol este de 50 mg de doua ori pe zi în cazul administrarii concomitente cu ketoconazol si medicamente similare (de exemplu, itraconazol).
Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare o crestere a ASC a cilostazolului cu 44%, însotita de o crestere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro, si o crestere cu 43% a ASC a metabolitului
`-trans-hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologica totala a cilostazolului creste cu 19% în cazul administrarii concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesara nici o ajustare a dozei.
Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg cu 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al CYP3A4 la nivel intestinal) nu a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazolului. Conform acestor date, nu este necesara nici o ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra actiunii cilostazolului este totusi posibil în cazul consumului unor cantitati mai mari de suc de grepfrut.
Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat cresterea ASC a cilostazolului cu 22%, însotita de o crestere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro si o reducere de 36% a ASC a metabolitului 4`- trans hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologica totala creste cu 47% în cazul administrarii concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza recomandata de cilostazol este de 50 mg de doua ori pe zi în cazul administrarii concomitente cu omeprazol.
Substrate pentru enzimele citocromului P-450
S-a aratat ca cilostazol determina cresterea cu 70% a ASC a lovastatinei (substrat sensibil pentru CYP3A4) si a acidului sau β-hidroxi. Se recomanda prudenta în cazul administrarii concomitente de cilostazol cu substrate pentru
CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, cisaprida, halofantrina, pimozida, derivati de ergot). Se recomanda prudenta în cazul administrarii concomitente cu statine metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatina,
atorvastatina si lovastatina. Inductori ai enzimelor citocromului P-450
Efectul inductorilor CYP3A4 si CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina si sunatoarea) asupra farmacocineticii cilostazolului nu a fost evaluat înca. Teoretic, efectul antiplachetar se poate modifica si trebuie monitorizat cu atentie în situatia administrarii de cilostazol concomitent cu inductori CYP3A4 si
CYP2C19.
În studiile clinice, s-a constatat ca fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale cilostazol cu 18%.
Alte interactiuni posibile
Se impune prudenta în cazul administrarii de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are potential de scadere a tensiunii arteriale, din cauza posibilitatii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar, cu tahicardie
reflexa.
PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 50 mg, 100 mg. Câte 14 comprimate în blister. Câte 2 sau 4 blistere împreuna cu instructiunea pentru administrare în cutie de carton.
PASTRARE
A se pastra la temperaturi sub 30 °C.
A nu se lasa la îndemâna si vederea copiilor!
TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se utiliza dupa data de expirare indicata pe ambalaj.
STATUTUL LEGAL
Cu prescriptie medicala.
DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Aprilie 2015
DETINATORUL CERTIFICATULUI DE INREGISTRARE
Egis Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapesta, Keresztúri út 30-38.
UNGARIA
NUMELE SI ADRESA PRODUCATORULUI
Egis Pharmaceuticals PLC H-1165 Budapesta, Bökényföldi út 118-120.
UNGARIA
La aparitia oricarei reactii adverse informati sectia de farmacovigilenta a
Agentiei Medicamentului si Dispozitivelor Medicale (tel.: 022 88-43-38)
