Росвера 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Росвера 10 мг.
Росвера 15 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Росвера 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Росвера 30 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Росвера 40 мг.
КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 30 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция).
Вспомогательные вещества с известным эффектом:
Каждая 5 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 41,9 мг безводной лактозы.
Каждая 10 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 41,9 мг безводной лактозы.
Каждая 15 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 62,9 мг безводной лактозы.
Каждая таблетка 20 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 83,8 мг безводной лактозы.
Каждая 30 мг таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 125,7 мг безводной лактозы.
Каждая таблетка 40 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 167,6 мг безводной лактозы.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Снятый планшет.
5 мг: белые, круглые (диаметром 7 мм), слегка двояковыпуклые, скошенные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с цифрой 5 на одной стороне.
10 мг: белые, круглые (диаметром 7,5 мм), слегка двояковыпуклые, с фаской, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с цифрой 10 на одной стороне.
15 мг: белые, круглые (диаметром 9 мм), слегка двояковыпуклые, скошенные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой цифрой 15 на одной стороне.
20 мг: белые, круглые (диаметром 10 мм) таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями.
30 мг: белые, двояковыпуклые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой с обеих сторон (размеры: 15 мм х 8 мм). Средняя линия предназначена только для того, чтобы облегчить раскалывание таблетки, чтобы ее можно было легко проглотить, а не для разделения на равные дозы.
40 мг: белые, двояковыпуклые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой (размеры: 16 мм х 8,5 мм).
КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Терапевтические показания
Лечение гиперхолестеринемии
Взрослые, подростки и дети в возрасте 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа, включая семейную гиперхолестеринемию - гетерозиготная форма) или смешанной дислипидемией (тип IIb), в качестве дополнения к диете у пациентов, которые не реагируют адекватно только на диету и другие неадекватные -медикаментозные методы лечения (такие как физические упражнения, похудение).
Семейная гиперхолестеринемия - гомозиготная форма, в качестве дополнительного лечения к диете и другим методам снижения липидемии (например, аферез ЛПНП) или в случаях, когда эти методы лечения неадекватны.
Профилактика сердечно-сосудистых событий Профилактика серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском первого сердечно-сосудистого события (см. Раздел 5.1) в качестве дополнительной терапии при контроле других факторов риска.
Дозы и способ применения
Дозировка
Перед началом лечения пациент должен соблюдать стандартный гипохолестеринемический режим, который необходимо продолжать во время лечения. Доза должна быть адаптирована для каждого пациента в зависимости от цели лечения и реакции пациента в соответствии с рекомендациями действующих руководств по лечению.
Росверу можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.
Не все концентрации Росверы могут быть доступны.
Лечение гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в день как у пациентов, впервые принимающих статины, так и у пациентов, переходящих с другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Выбор начальной дозы производят с учетом индивидуального уровня холестеринемии и оценки сердечно-сосудистого риска, а также потенциального риска развития побочных реакций. При необходимости дозу можно увеличить через 4 недели до 20 мг.
Из-за повышенной частоты побочных реакций при применении дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами увеличение дозы с 20 мг до 30 мг или до максимальной дозы 40 мг следует рассматривать только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным сердечно-сосудистый риск (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), который не достигает значения, установленного в качестве цели лечения дозой 20 мг, будет контролироваться с помощью периодических тестов.
При начале лечения с доз 30 мг или 40 мг требуется наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых событий
В клиническом исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых событий применялась доза 20 мг в сутки.
Пожилые пациенты
У пациентов старше 70 лет рекомендуется начальная доза 5 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Применение доз 30 мг и 40 мг противопоказано больным с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Применение Росверы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью противопоказано в любой дозе.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью 7 или ниже увеличения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенное системное воздействие наблюдалось у пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью. У этих пациентов следует рассмотреть возможность оценки функции почек. Клинический опыт применения у пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствует. Росвера противопоказана пациентам с активными заболеваниями печени.
Дети и подростки
Применение у детей должно быть рекомендовано врачами-специалистами.
Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики: II стадия по Таннеру или выше, девочки не ранее чем через 1 год после менархе)
У детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычная начальная доза составляет 5 мг в сутки. Обычный диапазон доз составляет 5-20 мг перорально один раз в день.
Повышение дозы следует проводить в зависимости от ответа на лечение и индивидуальной переносимости у детей, согласно рекомендациям детских руководств по лечению. Дети и подростки должны пройти стандартную гипохолестеринемическую диету до начала лечения розувастатином; диета должна соблюдаться на протяжении всего лечения розувастатином.
Безопасность и эффективность лечения дозами выше 20 мг в этих группах населения еще не установлены. Таблетки по 30 и 40 мг не рекомендуются детям.
Дети до 10 лет
Клинический опыт ограничен небольшим числом детей (в возрасте от 8 до 10 лет) с семейной гиперхолестеринемией — гомозиготной формой. Поэтому Росвера не рекомендуется детям до 10 лет.
Раса
Повышенное системное воздействие наблюдалось у азиатских субъектов. У пациентов азиатского происхождения рекомендуется начальная доза 5 мг. Дозы 30 и 40 мг противопоказаны этим пациентам.
Генетический полиморфизм
Известно, что наличие определенных типов генетического полиморфизма может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови (см. раздел 5.2). У пациентов с такими известными типами полиморфизма рекомендуются более низкие дозы розувастатина.
Дозы у пациентов с факторами риска миопатии
У пациентов с факторами риска развития миопатии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Некоторым из этих пациентов противопоказаны дозы 30 и 40 мг.
Сопутствующее лечение
Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе рабдомиолиза) повышается при совместном применении розувастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме, из-за взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая ритонавир в сочетании с атазанавиром, лопинавиром и/или лопинавиром). или типранавира.По возможности рекомендуется рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, терапию розувастатином можно прервать.В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного назначения этих препаратов и розувастатина, соотношение польза/риск сопутствующего лечения и осторожность следует оценить коррекцию доз розувастатина.
Противопоказания
Росвера противопоказана:
- у пациентов с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому из перечисленных вспомогательных веществ
- у пациентов с активным заболеванием печени, включая необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме и любое повышение уровня трансаминаз в плазме, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза (ВГН)
- у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).
- у пациентов с миопатией
- у пациентов, получающих сопутствующее лечение циклоспорином
- при беременности и кормлении грудью и у женщин детородного возраста, не использующих соответствующие меры контрацепции.
Дозы 30 и 40 мг противопоказаны пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза.
Такими факторами риска являются:
- умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина <60 мл/мин)
- гипотиреоз
- личная или семейная история наследственных мышечных заболеваний
- история мышечной токсичности с другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами
- чрезмерное употребление этилового спирта
- ситуации, при которых уровень препарата в плазме может повышаться
- пациенты азиатского происхождения - одновременный прием фибратов.
Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании
Почечные эффекты
Протеинурия, выделенная тестами «полосками» и в основном канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была транзиторной или прерывистой. Протеинурия не является прогностическим фактором острого или прогрессирующего заболевания почек. Частота сообщений о тяжелых побочных эффектах со стороны почек при применении дозы 40 мг в постмаркетинговый период препарата выше. В случае пациентов, получавших лечение в дозах 30 мг или 40 мг, при проведении рутинного контроля следует также принимать во внимание оценку функции почек.
Воздействие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших розувастатин во всех дозах и особенно в дозах выше 20 мг, сообщалось о таких побочных эффектах скелетной мускулатуры, как миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз. В очень редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении комбинации эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие, и при использовании этой ассоциации требуется осторожность.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, связанного с применением препарата Роусера, выше при применении дозы 40 мг в постмаркетинговый период.
Определение значений креатинкиназы
Креатинкиназу (КК) не следует измерять после выполнения интенсивных физических упражнений или при наличии очевидной причины, которая может привести к повышению значений КК и изменить интерпретацию результата. Если исходные концентрации КФК в плазме значительно повышены (более чем в 5 раз выше ВГН), в течение следующих 5–7 дней следует провести подтверждающий тест. Если повторный тест подтверждает исходное значение >5 x ULN, лечение начинать не следует.
До лечения
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Росверу следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагающими факторами к миопатии/рабдомиолизу:
- почечная недостаточность
- гипотиреоз
- личное или наследственное происхождение наследственных мышечных заболеваний
- История мышечной токсичности при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов
- чрезмерное употребление этилового спирта
- возраст >70 лет - ситуации, при которых может произойти повышение концентрации в плазме
- одновременное применение фибратов.
У таких пациентов риск должен оцениваться по отношению к возможной пользе лечения, и рекомендуется клинический мониторинг. Если уровни КФК значительно повышены по сравнению с исходными значениями (> 5 x ULN), лечение не следует начинать.
Во время лечения
Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они связаны с недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять концентрацию КФК в плазме. Лечение следует прекратить, если: концентрация КФК в плазме значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН) или если мышечные симптомы выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если концентрация КФК в плазме ≤5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы проходят и уровни КК в плазме возвращаются к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении лечения Розверой или другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и под тщательным контролем. Рутинный мониторинг концентрации КФК в плазме у бессимптомных пациентов не оправдан. Сообщалось об очень редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИМН) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. NMDS клинически характеризуется астенизацией проксимальных мышц и повышением концентрации КФК в плазме, которые сохраняются даже после прекращения лечения статинами.
В клинических исследованиях у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другое сопутствующее лечение, не было более высокой частоты побочных эффектов со стороны скелетных мышц. Однако у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с фибратами, такими как гемфиброзил, циклоспорин, никотиновая кислота, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики, была обнаружена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Росверы и гемфиброзила не рекомендуется. Польза от дополнительного снижения концентрации липидов в плазме при комбинированном применении Росверы и фибратов или никотиновой кислоты должна быть тщательно оценена по сравнению с потенциальными рисками этой связи. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны для одновременного применения с фибратами.
Росвера не должна применяться у пациентов с острыми тяжелыми заболеваниями, свидетельствующими о миопатии, или с предрасположенностью к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, артериальная гипотензия, серьезные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные припадки). .
Эффекты печени
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Росверу следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.
Перед началом лечения и через 3 месяца после начала лечения рекомендуется выполнить функциональные пробы печени. Если концентрация трансаминаз в плазме в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, лечение препаратом Росвера следует прекратить или уменьшить дозу. Частота тяжелых печеночных реакций (в основном заключающихся в повышении активности печеночных трансаминаз) выше в период после выхода препарата на рынок, для дозы 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом лечения Розверой следует лечить основное заболевание.
Гонка Результаты фармакокинетических исследований показывают повышенную экспозицию у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европеоидной расы.
Ингибиторы протеазы
У пациентов, получавших розувастатин и различные ингибиторы протеазы в комбинации с ритонавиром, наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме крови. Как гиполипидемическое действие розувастатина, так и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови следует учитывать при назначении и увеличении доз розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих одновременное лечение ингибиторами протеазы. Не рекомендуется одновременное применение розувастатина и ингибиторов протеазы, за исключением с.
Интерстициальная пневмония
При применении некоторых статинов, особенно при длительном применении, сообщалось об исключительно редких случаях интерстициальной пневмонии (см. раздел 4.8). Клиническая картина может включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, похудание и гипертермию). Если у пациента подозревается развитие интерстициальной пневмонии, лечение статинами следует прекратить.
Диабет
Имеются данные, свидетельствующие о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию на уровнях, которые требуют мер, считающихся рутинными у пациентов с диагностированным диабетом. Тем не менее, риск развития диабета перевешивается преимуществом снижения сердечно-сосудистого риска, и поэтому нет причин для прекращения терапии статинами. Пациенты с высоким риском (уровень глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенные значения триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под клиническим и параклиническим наблюдением в соответствии с национальными рекомендациями. В клиническом исследовании JUPITER общая зарегистрированная частота развития сахарного диабета составила 2,8% при приеме розувастатина и 2,3% при приеме плацебо, в основном у пациентов со значениями уровня глюкозы в крови от 5,6 до 6,9 ммоль/л в условиях пищевого покоя.
Дети и подростки
Оценка роста, массы тела, индекса массы тела и вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте от 10 до 17 лет, получающих лечение розувастатином, ограничивается периодом в 1 год. После 52-недельного исследования не наблюдалось влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание. Клинические данные у детей и подростков ограничены, а долгосрочные эффекты розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны. В клиническом исследовании у детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, уровень КФК превышал ВГН x 10, а мышечные симптомы, возникающие после физической нагрузки или повышенной физической активности, встречались чаще, чем в клинических исследованиях у взрослых.
Таблетки Росвера, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы (Lapp) или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны использовать это лекарство.
Взаимодействия с другими препаратами и другие формы взаимодействия
Влияние других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера поглощения OATP1B1 и транспортера печеночного оттока BCRP. Одновременное применение розувастатина вместе с препаратами, ингибирующими активность транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и к увеличению риска развития миопатии.
циклоспорин
При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин. Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме.
Ингибиторы протеазы
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибитора протеазы может вызвать сильное повышение концентрации розувастатина в плазме. Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное введение молодым добровольцам розувастатина в дозе 10 мг и комбинации двух ингибиторов протеазы (атазанавира в дозе 300 мг и ритонавира в дозе 100 мг) было связано с примерно трехкратным и семикратным увеличением соответственно AUC и Cmax розувастатина в равновесном состоянии соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы можно рассматривать только после тщательной коррекции доз розувастатина в зависимости от ожидаемого повышения концентрации розувастатина в плазме.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина. На основании данных, полученных в ходе исследований специфических взаимодействий, при одновременном применении фенофибрата не ожидается клинически значимых взаимодействий, однако возможно возникновение фармакодинамического взаимодействия. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому, что они также могут вызывать миопатию при монотерапии. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны для одновременного применения фибратов. Также этим пациентам следует применять начальную дозу 5 мг. эзетимиб
Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие в отношении побочных реакций между Росверой и эзетимибом.
антациды
Одновременный прием розувастатина и суспензии, содержащей антацид с гидроксидом алюминия и магния, вызывал снижение концентрации розувастатина в плазме примерно на 50%. Этот эффект был меньше, когда антацид вводили через 2 часа после Rowsera. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось.
Эритромицин
Одновременное введение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC на 20% и Cmax розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника под действием эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450
Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих ферментов. Таким образом, лекарственных взаимодействий, зависящих от метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидается. Клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или розувастатином и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина
При необходимости одновременного применения розувастатина и других препаратов, повышающих концентрацию розувастатина в плазме, дозы розувастатина следует уменьшить. Если ожидаемое увеличение AUC примерно в 2 раза или более, лечение следует начинать с однократной суточной дозы 5 мг розувастатина. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемые концентрации розувастатина в плазме не превышали концентрации, возникающие после введения розувастатина в дозе 40 мг в сутки в качестве монотерапии; например, при совместном применении с гемфиброзилом следует вводить суточную дозу розувастатина 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза) и 10 мг розувастатина при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром (увеличение ASC в 3,1 раза).
Влияние розувастатина на некоторые одновременно принимаемые препараты
Антагонисты витамина К
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или увеличение дозы Росверы у пациентов, получающих одновременное лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение лечения или снижение дозы Росверы может привести к снижению МНО. В таких ситуациях необходимо контролировать значения МНО.
Оральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ-заместительная гормональная терапия)
Одновременное применение розувастатина и перорального контрацептива увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Это увеличение концентрации в плазме необходимо учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. Нет фармакокинетических данных для субъектов, одновременно принимающих розувастатин и ЗГТ, поэтому нельзя исключать аналогичный эффект. Однако в клинических испытаниях эта комбинация часто применялась у женщин и хорошо переносилась.
Другие лекарственные средства
На основании данных, полученных в ходе исследований конкретных взаимодействий, при одновременном применении дигоксина не ожидается клинически значимых взаимодействий.
Дети и подростки
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Уровень лекарственного взаимодействия у детей и подростков неизвестен.
Фертильность, беременность и грудное вскармливание
Росвера противопоказана при беременности и кормлении грудью.
Задача
Женщины детородного возраста должны использовать соответствующие методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы перевешивает преимущества лечения во время беременности. Исследования на животных дают ограниченную информацию о репродуктивной токсичности. Если пациент забеременеет во время использования этого продукта, лечение следует немедленно прекратить.
кормление грудью
Розувастатин выделяется с молоком у крыс. Данных об экскреции в грудное молоко нет.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Не проводилось исследований для определения влияния приема розувастатина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако, исходя из его фармакодинамических свойств, розувастатин вряд ли повлияет на эти способности. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Побочные реакции, возникающие при приеме розувастатина, в целом слабо выражены и преходящи. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены из исследования из-за побочных реакций.
Табличный список побочных реакций
На основании данных клинических испытаний и обширного постмаркетингового опыта в следующей таблице представлен профиль побочных реакций розувастатина. Перечисленные ниже нежелательные реакции классифицируются по частоте и системе органов (ОС).
- Очень часто (>1/10)
- Обычный (>1/100 до <1/10)
- Нечасто (>1/1000 до <1/100)
- Редко (>1/10000 до <1/1000)
- Очень редко (<1/10000),
- С неизвестной частотой (нельзя оценить по имеющимся данным)
Побочные реакции, основанные на данных клинических испытаний
-Гематологические и лимфатические нарушения
тромбоцитопения
-Нарушения иммунной системы
- Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек
- Эндокринные нарушения
- Сахарный диабет 1
-Психические расстройства
-депрессия
-Заболевания нервной системы
- Головная боль Головокружение
- Полинейропатия Потеря памяти
- Периферическая невропатия Нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары)
-Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения.
- Кашель Одышка
- Желудочно-кишечные расстройства
- Запор, Тошнота, Боль в животе
-панкреатит, диарея
- Гепатобилиарные расстройства
- Повышение концентрации печеночных трансаминаз
- Желтуха Гепатит
- Заболевания кожи и подкожной клетчатки
- Зуд Транзиторная сыпь Крапивница
- синдром Стивенса-Джонсона
- Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
- Миалгия Миопатия (включая миозит) Рабдомиолиз
- Артралгия Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия
- Сухожильные нарушения, иногда осложняющиеся разрывом сухожилия
- Нарушения функции почек и мочевыводящих путей
-гематурия
- Заболевания половой системы и молочных желез
-Гинекомастия
- Общие расстройства и на уровне места введения
-Астения
- Отек
Дети и подростки
Повышение уровня креатинкиназы более чем в 10 раз выше ВГН и мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности чаще наблюдались в 52-недельном клиническом исследовании, в котором сравнивали детей и взрослых (см. раздел 4.4). С другой точки зрения, профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным по сравнению со взрослыми.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата.
передозировка
Специфического лечения при передозировке нет. В случае передозировки пациенту следует провести симптоматическое лечение и принять соответствующие поддерживающие меры. Рекомендуется контролировать функцию печени и концентрацию КФК в плазме. Маловероятно, что гемодиализ принесет какую-либо пользу.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические; Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, код АТС: C10AA07.
Механизм действия
Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента в процессе превращения 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, увеличивая поглощение и катаболизм ЛПНП, и ингибирует печеночный синтез ЛПОНП, тем самым снижая общее количество ЛПОНП и частиц ЛПНП.
Фармакодинамические эффекты
Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП. Розувастатин также снижает Apo-B, не-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, LDL-C/HDL-C, общий C/HDL-C, не-HDL-C/HDL-C, соотношение Apo-B/ApoA -Я.
Терапевтический эффект достигается в течение недели от начала лечения, а 90% максимального ответа достигается через 2 недели. Максимальный ответ обычно достигается через 4 недели и сохраняется после этого.
Эффективность и клиническая безопасность
Розувастатин эффективен у взрослых с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией и без нее, независимо от расы, пола или возраста, а также в определенных группах населения, таких как диабетики или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.
При анализе объединенных данных исследований III фазы было показано, что розувастатин эффективен у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень холестерина ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л), когда лечение было направлено на достижение целевых значений, рекомендованных Европейской комиссией по атеросклерозу. Общество (EAS; 1998); приблизительно 80% пациентов, получавших 10 мг, достигли рекомендованных EAS целевых уровней холестерина ЛПНП (<3 ммоль/л).
В большом исследовании, включавшем 435 пациентов с семейной гиперхолестеринемией - гетерозиготной формой, их лечили розувастатином в дозах от 20 мг до 80 мг по схеме титрования. Было показано, что все дозы оказывают благоприятное влияние на параметры липидов и терапевтические целевые значения. После постепенного увеличения до суточной дозы 40 мг (через 12 недель лечения) концентрация Х-ЛПНП снизилась на 53%. 33% пациентов достигли рекомендуемых значений ХС ЛПНП по шкале EAS (<3 ммоль/л).
В открытом исследовании с дизайном титрования у 42 пациентов с семейной гиперхолестеринемией - гомозиготная форма оценивалась их реакция на лечение розувастатином в дозах 20-40 мг. Во всей популяции среднее снижение значений ХС-ЛПНП составило 22%.
В клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов розувастатин продемонстрировал дополнительную эффективность в снижении уровня триглицеридов в плазме при введении в комбинации с фенофибратом и в повышении ЛПВП в плазме при введении в комбинации с никотиновой кислотой.
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) приняли участие 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определяемым как риск Фремингема <10% в течение 10 лет) со средним уровнем холестерина ЛПНП. значения 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (выявленным с помощью CIMT - теста толщины интимы-медиа сонных артерий) были рандомизированы на лечение розувастатином 40 мг o ежедневно или плацебо в течение 2 лет. Розувастатин значительно замедлил скорость изменения толщины интимы сонных артерий (CIMT) по сравнению с плацебо на -0,0145 мм/год [95% ДИ -0,0196, -0,0093; р<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12%/год (без статистической значимости)) для розувастатина по сравнению с изменением +0,0131 мм/год (1,12%/год (p<0,0001)) для тех, кто принимал группа плацебо. Прямая связь между снижением CIMT и снижением риска сердечно-сосудистых событий пока не продемонстрирована. Группы населения, изучаемые в METEOR, имеют низкий риск ишемической болезни сердца и не представляют собой целевую популяцию для приема розувастатина в дозе 40 мг. Эту дозу следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском.
Чтобы обосновать использование статинов в первичной профилактике, было проведено интервенционное оценочное исследование с розувастатином (JUPITER) по влиянию розувастатина на частоту серьезных атеросклеротических сердечно-сосудистых событий у 17 802 мужчин (> 50 лет) и женщин (> 60 лет).
Участники исследования были случайным образом распределены для лечения плацебо (n=8901) или розувастатина 20 мг один раз в день (n=8901) и наблюдались в среднем в течение 2 лет.
Концентрация холестерина ЛПНП была снижена на 45% (p<0,001) в группе, получавшей розувастатин, по сравнению с группой, получавшей плацебо.
В ретроспективном анализе подгрупп высокого риска пациентов с исходным показателем риска по Фремингемской шкале >20% (1558 человек) наблюдалось значительное снижение комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда (p=0,028). ) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска событий на 1000 пациенто-лет составило 8,8. В этой группе высокого риска общая смертность осталась неизменной (р=0,193). В ретроспективном анализе подгрупп пациентов с высоким риском (9302 субъекта) с исходной оценкой риска 5% ( экстраполировано для включения пациентов старше 65 лет) наблюдалось снижение значимой разницы в конечной комбинированной цели сердечно-сосудистая смертность, инсульт и инфаркт миокарда (p=0,0003) в группе, получавшей розувастатин, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Снижение абсолютного риска событий на 1000 пациенто-лет составило 5,1. В этой группе высокого риска общая смертность осталась неизменной (р=0,076).
В исследовании JUPITER 6,6% пациентов, получавших розувастатин, и 6,2% пациентов, получавших плацебо, прекратили исследование из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % розувастатина, 0,2 % плацебо), боль в животе (0,03 % розувастатина, 0,02 % плацебо) и преходящая сыпь (0,02 % для розувастатина, 0,03 % для плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями с большей или равной пропорцией группе плацебо были: инфекции мочевыводящих путей (8,7% для розувастатина, 8,6% для плацебо), назофарингит (7,6% для розувастатина, 7,2% для плацебо), боль в спине (7,6% для розувастатина, 7,2% для плацебо). розувастатин, 6,9% для плацебо) и миалгии (7,6% для розувастатина, 6,6% для плацебо).
Дети и подростки
В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель (n=176,97 мужчин и 79 женщин) последовала открытая фаза еще 40 недель (n=173, 96 мужчин и 77 женщин). ), участвовали пациентки в возрасте от 10 до 17 лет (в стадии II-V по Таннеру и девочки не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые получали розувастатин 5, 10 или 20 мг ежедневно или плацебо в течение 12 недель, после чего все получали розувастатин один раз в день в течение 40 недель. На момент включения в исследование примерно 30 % пациентов были в возрасте 10> 13 лет, а приблизительно 17, 18, 40 и 25 % имели II, III, IV и V стадии по Таннеру.
Концентрация холестерина ЛПНП снижалась на 38,3%, 44,6% и 50,0% после лечения розувастатином в дозе 5, 10 и 20 мг соответственно по сравнению с 0,7% в группе плацебо.
В конце 40-недельной открытой фазы с увеличением дозы до максимальной 20 мг один раз в сутки 70 из 173 пациентов (40,5%) достигли целевого уровня холестерина ЛПНП ниже 2,8 ммоль/л. это.
После 52 недель исследуемого лечения не наблюдалось влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание (см. раздел 4.4). Данные клинических исследований у детей и подростков ограничены, а долгосрочные эффекты розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) не предназначалось для сравнения редких побочных реакций.
Фармакокинетические свойства
Поглощение
Максимальные концентрации розувастатина в плазме достигаются через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
распределение
Розувастатин интенсивно поглощается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Кажущийся объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л.Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин метаболизируется в ограниченной степени (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показали, что розувастатин является плохим субстратом для зависимого от цитохрома Р450 метаболизма. Основным вовлеченным изоферментом был CYP2C9, а изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 были задействованы в меньшей степени. Основными идентифицированными метаболитами являются N-десметил- и лактон-метаболиты. N-десметиловый метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит считается клинически неактивным.Розувастатин отвечает за ингибирование активности более 90% циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы.
увольнять
Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остальная часть выводится с мочой. Около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при более высоких дозах. Среднее геометрическое плазменного клиренса составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в печеночном поглощении розувастатина участвует мембранный транспортер ОАТР-С. Эта транспортная система важна для элиминации розувастатина печенью.
Линейность/нелинейность
Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально вводимой дозе. Введение многократных суточных доз не сопровождается изменениями фармакокинетических параметров.
Особые группы населения
Возраст и пол
Клинически значимых возрастных или половых изменений фармакокинетики розувастатина у взрослых не наблюдалось. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у молодых добровольцев.
Раса
Фармакокинетические исследования показали примерно 2-кратное увеличение средних значений AUC и Cmax у пациентов азиатского происхождения (Япония, Китай, Филиппины, Вьетнам и Корея) по сравнению с пациентами европеоидной расы; Азиатско-индийское население показывает примерно 1,3-кратное увеличение средних значений AUC и Cmax. Популяционный фармакокинетический анализ у белых и черных пациентов не выявил клинически значимых различий фармакокинетических параметров.
Почечная недостаточность
В исследовании, проведенном у пациентов с почечной недостаточностью различной степени, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита Nдесметила в плазме крови. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови была в 3 раза выше, а концентрация метаболита N-десметила в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные концентрации розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.
Отказ печени
В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени различной степени не наблюдалось повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателем по шкале Чайлд-Пью 7 или менее. Однако у 2 пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция розувастатина была как минимум в 2 раза выше, чем у пациентов с более низкими баллами по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9 не исследовались.
Дети и подростки
Фармакологические параметры у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет не имели особых особенностей. Небольшое фармакокинетическое исследование розувастатина (принимаемого в виде таблеток) у 18 детей показало, что уровень концентрации в плазме у детей аналогичен таковому у взрослых. Кроме того, результаты показывают, что никаких изменений в дозовой пропорциональности не ожидается.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные обычных исследований фармакологической безопасности, токсичности после повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала не показали какого-либо особого риска для человека. Специфические тесты hERG не оценивались. Побочные реакции, которые не проявлялись в клинических исследованиях, но присутствовали у животных при дозах, близких к рекомендуемым, были следующими: в исследованиях токсичности повторных доз возникали гистопатологические изменения печени, вероятно, из-за фармакологического действия розувастатина, у мышей, крыс и, в меньшей степени, в желчном пузыре собак, но не обезьян. Кроме того, при высоких дозах у обезьян и собак наблюдалась тестикулярная токсичность. В пре- и постнатальном исследовании на крысах была очевидна репродуктивная токсичность, принимая во внимание размер, вес самок и снижение выживаемости детенышей. Эти эффекты наблюдались при дозах, токсичных для матери, при системном воздействии, в несколько раз превышающем терапевтический уровень системного воздействия.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Список вспомогательных веществ
Основной
Безводная лактоза
Микрокристаллическая целлюлоза
Кросповидон
Стеарат магния
Безводный коллоидный диоксид кремния.
Фильм
лактозы моногидрат
Диоксид титана (Е171)
Макрогол 6000
Бутилметакрилатный сополимер
несовместимость
Это необязательно.
Срок действия
3 года.
Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых мер предосторожности при хранении.
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте.
Характер и содержимое упаковки
Перфорированные блистеры из OPA-Al-PVC-Al): в коробке 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 и 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут продаваться.
ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО РАЗРЕШЕНИЯ
KRKA, dd, Ново место, Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
