Denigma 10mg comp.

DENIGMA®
comprimate filmate

DENUMIREA COMERCIALĂ
Denigma

DCI-ul substanţei active
Memantinum

COMPOZIŢIA
1 comprimat filmat conţine:
substanţa activă: memantină – 5 mg sau 10 mg (sub formă de clorhidrat de memantină).
excipienţi: manitol 25, manitol SD 200, celuloză microscristalină PH 102, polivinilpirolidonă K-30, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal, stearat de magneziu, Opadry 03F84827 roz.

FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Comprimate filmate de formă ovală, culoare roz, cu ambele suprafețe plane.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Psihoanaleptice. Alte medicamente pentru tratamentul demenţei, N06DX01.

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.

Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. Timpul de atingere a concentrației maxime este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nici o dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie
Administrarea zilnică de doze de 20 mg a determinat concentraţii plasmatice ale memantinei la starea de echilibru cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari.
În cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare
La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată.
Metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6- hidroxi-memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi  nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul citocromului P450.

Eliminare
Memantina este eliminată mono-exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare T1/2 cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2 , iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.

De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinei, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă. Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută prin ingestia unor cantităţi marcante de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.

INDICAŢII TERAPEUTICE
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale rezenţei
unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.

Comprimatele Denigma trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi.
Denigma poate fi administrată cu sau fără alimente.

Adulţi
Stabilirea dozei
Doza inițială recomandată este de 5 mg pe zi, care este crescută progresiv în primele 4 săptămâni de tratament până când ajunge la doza de întreținere recomandată, după cum urmează:
Săptămâna 1 (zilele 1-7)
Pacientul trebuie să administreze o doză de 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zilele 8-14)
Pacientul trebuie să administreze o doză de 10 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zilele 15-21)
Pacientul trebuie să administreze o doză de 15 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 4 (zilele 22-28)
Pacientul trebuie să administreze o doză de 20 mg o dată pe zi.
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi (două tablete o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Denigma nu este recomandată pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârstă sub 18  ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Pacienții cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearanceul creatininei între 30-49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg memantină.

Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament doza a fost bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 20 mg/zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5-29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg.

Pacienții cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi ChildPugh B), nu este necesară ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Nu se recomandă administrarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

REACŢII ADVERSE
Reacțiile adverse sunt clasificate pe sisteme de organe și în funcție de frecvență utilizînd următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 pînă la <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000 pînă la <1/100),
rare (≥1/10000 pînă la <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

SUPRADOZAJ
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum ar fi amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceşti compuşi acţionează pe acelaşi sistem receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse (mai ales cele privind sistemul nervos central) pot fi mai frecvente sau mai pronunţate.

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar pot face necesară monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorită acidozei tubulare renale (ATR) sau infecţiilor severe cu Proteus ale tractului urinar.

În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare, sunt disponibile puţine date despre aceste grupuri de pacienţi şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pacienţii cu aceste afecţiuni.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, memantina are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii din ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DEINTERACŢIUNI
Datorită efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele interacţiuni:
• modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum ar fi memantina.
• efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse.

Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.
• trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, datorită riscului de psihoză farmacotoxică. Ambii compuşi sunt antagonişti ai NMDA înrudiţi chimic.
Aceeaşi afirmaţie poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

De asemenea, există un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei şi fenitoinei.
• alte substanţe active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina,  chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca amantadina, pot, de asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc
potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.
• există posibilitatea reducerii concentraţiei serice a hidroclorotiazidei când memantina se administrează concomitent cu hidroclorotiazidă sau cu orice asociere care conţinehidroclorotiazidă .
• în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină.
Deşi, nu s-a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă pentru pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studii clinice la voluntarii tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active pentru memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, tineri, nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate filmate 5 mg sau 10 mg.
Câte 14 comprimate filmate în blister.
Câte 1 sau 10 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare plasate în cutie de carton.

PĂSTRARE
A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperatura sub 25°C.

A nu se lăsa la îndemîna şi vederea copiilor!
TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
August 2014

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Kusum Healthcare Pvt. Ltd., India

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
Kusum Healthcare Pvt. Ltd.
SP 289(A), Riico Industrial Area, Chopanki, Bhiwadi (Raj.), India.

La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a
Agenţiei Medicamentului și Dispozitivelor Medicale (tel. 022-88-43-38)