1. ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВА
Таблетки Клайра, покрытые пленочной оболочкой.
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждый бумажник (28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой) содержит в следующем порядке:
2 темно-желтые таблетки, каждая из которых содержит 3 мг эстрадиола валерата
5 красных таблеток, каждая из которых содержит эстрадиола валерат 2 мг и диеногест 2 мг
17 светло-желтых таблеток, каждая из которых содержит эстрадиола валерат 2 мг и диеногест 3 мг
2 темно-красные таблетки, содержащие по 1 мг эстрадиола валерата
2 белые таблетки, не содержащие активных веществ
Вспомогательное вещество с известным эффектом: лактоза (не более 50 мг на таблетку).
Список всех вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Снимал планшет (планшет).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого цвета, круглые, с двояковыпуклыми гранями, на одной из граней которых нанесены буквы «ДД» в правильном шестиугольнике.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглые, с двояковыпуклыми гранями, на одной из граней нанесены буквы «DJ» в правильном шестиугольнике.
Светло-желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, на одной из граней которых выдавлены буквы «DH» в правильном шестиугольнике.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-красного цвета, круглые, с двояковыпуклыми гранями, на одной из граней которых нанесены буквы «DN» в правильном шестиугольнике.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглые, с двояковыпуклыми гранями, одна из 2 шт.
Лечение обильных менструальных кровотечений у женщин, не имеющих органической патологии и желающих использовать пероральные контрацептивы.
Решение о назначении Клайры должно принимать во внимание текущие факторы риска каждой женщины, в частности факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и уровень риска ВТЭ при применении Клайры по сравнению с другими КГК (см. разделы 4.3 и 4.4).
4.2 Дозы и способ введения
Способ администрирования
Пероральное введение
ДОЗИРОВКА
Как принимать Клайру
Таблетки следует принимать в порядке, указанном на упаковке, ежедневно, примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости. Таблетки вводят непрерывно. По одной таблетке вводят ежедневно в течение 28 дней подряд. Каждую последующую упаковку начинают на следующий день после введения последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение отмены обычно возникает во время приема последних таблеток в упаковке и может не прекратиться до начала приема следующей упаковки. У некоторых женщин кровотечение начинается уже после приема первых таблеток в новый кошелек.
С чего начать лечение препаратом Клайра
• Если гормональная контрацепция ранее не использовалась (в течение последнего месяца)
Прием таблеток следует начинать в первый день нормального менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения).
• При замене комбинированного гормонального контрацептива (комбинированного орального контрацептива/КОК), вагинального кольца или трансдермального пластыря.
Женщина должна начать прием препарата Клайра на следующий день после приема последней активной таблетки (последней таблетки, содержащей действующее вещество) предыдущего КОК. Если использовалось вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь, женщина должна начать использовать Клайру в день их удаления.
• При переходе с метода контрацепции, содержащего только прогестерон (оральные контрацептивы, инъекции, имплантаты) или с внутриматочной системы, высвобождающей прогестерон (ВМС).
Женщина может перейти с пероральных контрацептивов, содержащих только прогестерон, в любое время (или с имплантата или ВМС в день их удаления, или с инъекционной формы в день запланированной следующей инъекции), но во всех этих случаях рекомендуется дополнительное использование барьерного метода в течение первых 9 дней приема таблеток.
• После аборта в первом триместре беременности
Женщина может начать принимать таблетку немедленно. При таком способе пациентке не нужно использовать дополнительные методы контрацепции.
• После родов или аборта во втором триместре беременности
Для женщин, кормящих грудью, см. раздел 4.6.
Пациенткам рекомендуется начинать прием в период с 21 по 28 день после родов или после аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале приема женщине следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 9 дней приема таблеток. Однако, если половой контакт уже имел место, перед началом текущего лечения КОК необходимо исключить наличие беременности или женщине необходимо дождаться первого менструального цикла.
Что делать, если пропущены таблетки
Пропущенные (белые) таблетки плацебо можно не заметить. В любом случае их необходимо удалить во избежание непреднамеренного увеличения интервала между приемом активных таблеток.
Следующая рекомендация относится только к пропущенным активным таблеткам:
Если пациентка опоздала с приемом таблетки менее чем на 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Она должна принять таблетку, как только вспомнит, а следующие таблетки должны быть приняты в обычное время.
Если пациент опаздывает с приемом таблетки более чем на 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. Она должна принять последнюю пропущенную таблетку, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. После этого он продолжит принимать таблетки в обычное время.
4.3 Противопоказания
Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при следующих состояниях. Если любая из этих ситуаций возникает впервые при применении КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.
- Наличие или риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
- Венозная тромбоэмболия – присутствует (лечена антикоагулянтами) или ВТЭ в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] или легочная эмболия [ТЭЛА])
- Известная наследственная или приобретенная предрасположенность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к PCA [активированному протеину C] (включая фактор V Leiden), дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S
- Обширное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. пункт 4.4)
- Повышенный риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел 4.4).
- Наличие или риск артериальной тромбоэмболии (ATE)
- Артериальная тромбоэмболия – артериальная тромбоэмболия в настоящее время, артериальная тромбоэмболия в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальное состояние (например, стенокардия)
- Цереброваскулярное заболевание – текущий инсульт, инсульт в анамнезе или продромальное состояние (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА))
- Известная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия или антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт)
- История мигрени с очаговой неврологической симптоматикой
- Повышенный риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел 4.4) или наличия серьезного фактора риска, такого как:
• диабет с сосудистыми симптомами
• тяжелая артериальная гипертензия
• тяжелая дислипопротеинемия
- Тяжелое заболевание печени присутствует или имело место в анамнезе, если показатели функции печени не вернулись к норме.
- Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в прошлом
- Диагностированные или подозреваемые злокачественные опухоли, зависящие от половых гормонов (например, опухоли половых органов или груди)
- Недиагностированное вагинальное кровотечение
- Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте 6.1.
4.4 Предупреждения и особые меры предосторожности при использовании
ОСТОРОЖНОСТЬ
При наличии любого из состояний или факторов риска, перечисленных ниже, с женщиной следует обсудить пригодность препарата Клайра.
В случае ухудшения или первого появления любого из этих состояний или любого из факторов риска женщине следует посоветовать обратиться к своему врачу, чтобы определить, следует ли прекратить применение препарата Клайра.
Применение КГК следует прекратить при подозрении или подтверждении венозной или артериальной тромбоэмболии. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо применить соответствующий альтернативный метод контрацепции из-за тератогенного действия антикоагулянтной (кумариновой) терапии.
Эпидемиологических исследований эффектов КОК, содержащих эстрадиол/эстрадиола валерат, не проводилось.
Все следующие предупреждения и меры предосторожности основаны на клинических и эпидемиологических данных о КОК, содержащих этинилэстрадиол. Неизвестно, действительны ли эти предупреждения и меры предосторожности для Клайры.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: прогестагены и эстрогены, последовательные комбинации
Код УВД: G03AB08
В клинических испытаниях препарата Клайра, проведенных в Европейском союзе и США/Канаде, были рассчитаны следующие индексы Перля:
Индекс Перл (18-50 лет)
Неудача метода: 0,42 (верхний предел 95% ДИ 0,77)
Отказ пациента + отказ метода: 0,79 (верхний предел 95% ДИ 1,23)
Индекс Перл (18-35 лет)
Ошибка метода: 0,51 (верхний предел 95% ДИ 0,97)
Отказ пациента + отказ метода: 1,01 (верхний предел 95% ДИ 1,59)
Контрацептивный эффект КОК основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции, изменение цервикальной секреции и изменения в эндометрии.
Исследование 3 циклов лечения препаратом Клайра для подавления овуляции привело к подавлению развития фолликулов у большинства женщин. Активность яичников вернулась к уровню до лечения в течение цикла после лечения.
Клайра дозируется таким образом, чтобы обеспечить постепенное снижение концентрации эстрогена и постепенное повышение концентрации прогестагена, режим, который можно использовать для лечения обильных менструальных кровотечений при отсутствии органической патологии, симптомов, называемых дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК). ).
Два аналогичных многоцентровых двойных слепых рандомизированных исследования были проведены для оценки эффективности и безопасности препарата Клайра у женщин с симптомами ВНС, которые хотели использовать пероральные контрацептивы. Всего 269 женщин были рандомизированы в группу Клайры и 152 в группу плацебо.
Через 6 месяцев лечения среднее менструальное кровотечение (СМК) уменьшилось на 88% с 142 мл до 17 мл в группе Клайры по сравнению с 24% с 154 мл до 117 мл в группе плацебо. 20
После 6 месяцев лечения доля женщин, полностью излечившихся от любых симптомов ВНС, составила 29% в группе Клайры по сравнению с 2% в группе плацебо.
Эстроген в препарате Клайра представляет собой эстрадиола валерат, сложный эфир природного человеческого 17β-эстрадиола (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0,76 мг 17β-эстрадиола). Этот эстроген отличается от эстрогенов этинилэстрадиола или местранола, используемых в других КОК, отсутствием этинильной группы в 17-альфа-положении.
Диеногест является производным нортестостерона, не обладающим андрогенной активностью и, скорее, обладающим антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть активности ацетата ципротерона.
Диеногест связывается с рецептором прогестерона матки только с 10% относительной аффинностью прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецептору прогестерона, диеногест обладает сильным прогестагенным эффектом in vivo. Андрогенная, минералокортикоидная и глюкокортикоидная активность диеногеста in vivo незначительна.
Гистологию эндометрия исследовали в подгруппе женщин (n=218) в клиническом исследовании после 20 циклов лечения. Никаких аномальных результатов не наблюдалось.
5.2 Фармакокинетические свойства
• Диеногест
Поглощение
Диеногест при приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. Пиковые концентрации в сыворотке 90,5 нг/мл достигаются примерно через 1 час после перорального приема таблеток Клайра, содержащих 2 мг эстрадиола валерата и 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет примерно 91%. Фармакокинетика диеногеста пропорциональна дозе в диапазоне доз 1-8 мг.
Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.
распределение
Относительно высокая доля циркулирующего диеногеста (10 %) находится в свободной форме и примерно 90 % неспецифически связана с альбумином. Диеногест специфически не связывается с транспортными белками SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны) и CBG (глобулин, связывающий кортизол).
Стационарный объем распределения (Vd,ss) диеногеста составляет 46 л после внутривенного введения 85 мкг 3Н-диеногеста.
Метаболизм
Диеногест почти полностью метаболизируется по известным путям метаболизма стероидов (гидроксилирование, конъюгация), преимущественно с помощью CYP3A4. Образовавшиеся метаболиты в значительной степени неактивны с эндокринологической точки зрения и выводятся очень быстро, поэтому немодифицированный диеногест в плазме представляет собой преобладающую фракцию, примерно 50% циркулирующих соединений, полученных из диеногеста. Общий клиренс после внутривенного введения 3Н-диеногеста составил 5,1 л/ч.
увольнять
Средний период полувыведения диеногеста из плазмы составляет приблизительно 11 часов. Диеногест выводится в виде метаболитов с мочой и фекалиями примерно 3:1 после перорального приема в дозе 0,1 мг/кг. После приема внутрь примерно 42% дозы выводится в течение первых 24 часов и 63% в течение 6 часов за счет почечной экскреции. Связанный процент 86% дозы выводится с мочой и фекалиями через 6 дней.
Параметры в установившемся режиме
Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. Равновесное состояние достигается примерно через 3 дня приема той же дозы диеногеста 3 мг в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрации диеногеста в сыворотке крови в равновесном состоянии составляют 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл и 33,7 нг/мл соответственно. Средний коэффициент накопления для AUC (0-24 часа) составил 1,24.
- Эстрадиола валерат
Поглощение
Эстрадиола валерат полностью всасывается после приема внутрь. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит при всасывании на уровне слизистой оболочки кишечника или при первом печеночном прохождении. Это вызывает повышение концентрации эстрадиола и его метаболитов эстрона и эстриола. Пиковые концентрации в сыворотке 70,6 пг/мл достигаются через 1,5-12 часов после приема одной таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола, в 1-й день.
Метаболизм
Валериановая кислота подвергается очень быстрому метаболизму. После перорального приема примерно 3% дозы биодоступно непосредственно в виде эстрадиола. Эстрадиол подвержен интенсивному эффекту первого прохождения, и значительная часть введенной дозы уже метаболизируется на уровне слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В дополнение к пресистемному печеночному метаболизму приблизительно 95 % перорально принятой дозы метаболизируется до поступления в системный кровоток.
Основными метаболитами являются эстрон, сульфат эстрона и глюкуронид эстрона.
распределение
В сыворотке 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% с альбумином и 2-3% циркулирует в свободной форме.
Эстрадиол может незначительно влиять на концентрацию ГСПГ в сыворотке дозозависимым образом. На 21-й день цикла лечения уровень ГСПГ составлял приблизительно 148% от исходного уровня; к 28 дню (конец фазы плацебо) он снизился примерно до 141% от исходного уровня. После внутривенного введения определяли кажущийся объем распределения примерно 1,2 л/кг.
увольнять
Период полувыведения циркулирующего эстрадиола из плазмы составляет примерно 90 минут. Однако после приема внутрь ситуация иная. Из-за накопления большого количества эстрогенных сульфатов и конъюгатов глюкуронидов, а также кишечно-печеночной рециркуляции период полувыведения эстрадиола из плазмы после перорального приема является сложным параметром, который зависит от всех этих процессов и находится в пределах 13- 20 часов.
Эстрадиол и его метаболиты в основном выводятся с мочой, примерно 10% выводится с калом.
Параметры в установившемся режиме
Фармакокинетика эстрадиола зависит от концентрации ГСПГ. У молодых женщин измеренные концентрации эстрадиола в плазме представляют собой смесь эндогенного эстрадиола и эстрадиола, полученного в результате применения препарата Клайра. На этапе лечения 2 мг эстрадиола валерата и 3 мг диеногеста максимальная и средняя концентрации эстрадиола в сыворотке в равновесном состоянии составляют 66,0 пг/мл и 51,6 пг/мл соответственно. В течение всего периода 28-дневного цикла концентрации
минимальные стабильные уровни эстрадиола сохранялись и составляли от 28,7 пг/мл до 64,7 пг/мл.
Особые группы пациентов
Фармакокинетические свойства препарата Клайра у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучались.
6.6 Особые меры предосторожности при удалении остатков
Любые неиспользованные лекарства или отходы следует утилизировать в соответствии с местным законодательством.
7. ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО РАЗРЕШЕНИЯ
Байер Фарма АГ,
Мюллерштрассе 170-178
13353 Берлин, Германия
8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО РАЗРЕШЕНИЯ.
6582/2014/01
6582/2014/02
6582/2014/-03
9. ДАТА ПЕРВОЙ РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Обновление – июнь 2014 г.
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
март 2017 г.
