1. КОММЕРЧЕСКОЕ НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВА
Antineuralgic Forte таблетки ацетилсалициловой кислоты/парацетамола/кофеина
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит 250 мг ацетилсалициловой кислоты, 250 мг парацетамола и 50 мг кофеина.
Вспомогательные вещества с известным эффектом: каждая таблетка содержит моногидрат лактозы 21,8 мг. Список всех вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
планшет
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, размером 16 х 8 мм, без срединной линии.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1 Терапевтические показания
Для взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше: - для неотложного лечения легкой или умеренной головной боли при эпизодах мигрени с аурой или без нее, - для лечения головной боли напряжения.
4.2 Дозы и способ введения
Дозировка
Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше. Обычная доза составляет 1–2 таблетки Антиневралгика Форте (что соответствует 250–500 мг ацетилсалициловой кислоты, 250–500 мг парацетамола и 50–100 мг кофеина) до 3 раз в сутки при необходимости. Интервал между двумя дозами должен быть не менее 4 часов. Максимальная суточная доза составляет 6 таблеток за 24 часа (что соответствует 1500 мг ацетилсалициловой кислоты, 1500 мг парацетамола и 300 мг кофеина).
Дети и подростки Препарат не предназначен для детей младше 12 лет.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется увеличить интервал между приемами. При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 10-50 мл/мин) минимальный интервал между двумя приемами должен составлять 6 часов. В случае тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин) минимальный интервал между двумя дозами должен составлять 8 часов.
Печеночная недостаточность При стабильной хронической печеночной недостаточности парацетамол не вызывает повреждения печени при применении в указанной выше дозе. Однако рекомендуется не назначать этим пациентам максимальные дозы, а интервал между дозами должен составлять не менее 6 часов.
Пожилые люди Если нет почечной или печеночной недостаточности, нет необходимости корректировать дозы.
Способ администрирования
Таблетки следует принимать нерасщепленными, запивая небольшим количеством жидкости, или целыми (не разжевывая), запивая достаточным количеством жидкости.
Анальгетики не следует применять более 3-4 дней и не следует применять в более высоких дозах без рекомендации врача или стоматолога.
4.3 Противопоказания
Противоневралгический Форте не следует использовать
- в случае гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте, парацетамолу, кофеину или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте 6.1, а также в случае гиперчувствительности к салицилатам или другим НПВП, которая проявлялась в прошлом в виде астмы, крапивницы, носовых полипов или других аллергических реакции;
- у больных с язвами желудочно-кишечного тракта;
- у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью
- у больных с тяжелой, терапевтически неконтролируемой сердечной недостаточностью;
- у больных геморрагическим диатезом;
- если одновременно вводится недельная доза метотрексата 15 мг и более;
- в последнем триместре беременности;
- у детей и подростков в возрасте до 12 лет; - у детей и подростков до 17 лет при вирусных лихорадочных заболеваниях (см. пункт 4.4).
4.4 Предупреждения и особые меры предосторожности при использовании
Лекарство можно применять только с особыми предосторожностями, под наблюдением врача.
- у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипами носа и другими аллергическими состояниями;
- у пациентов с желудочными или кишечными симптомами (в том числе хроническими и рецидивирующими), язвами желудочно-кишечного тракта в анамнезе, желудочно-кишечными кровотечениями или перфорациями;
- у пациентов с почечной недостаточностью или с уже существующими заболеваниями почек;
- у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и одновременным приемом гепатотоксических препаратов; - у больных с сердечной недостаточностью;
- у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
- у больных с синдромом Жильбера (синдром Жильбера-Мейленграхта);
- перед оперативными вмешательствами;
- у пациентов с гипертиреозом;
- у больных подагрой.
- у пациентов с диагнозом мастоцитоз, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может привести к серьезным реакциям гиперчувствительности (включая шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту).
Антиневралгик Форте не следует применять при одновременном лечении другими препаратами, содержащими парацетамол или ацетилсалициловую кислоту.
При использовании этого лекарства следует избегать чрезмерного потребления кофеина (например, кофе, чая или некоторых напитков с высокими дозами).
Печеночная недостаточность, этиловый спирт На основании постмаркетингового опыта применения парацетамола стало известно, что гепатотоксичность может проявляться даже в терапевтических дозах; при приеме дозы 4 г в сутки (максимальная терапевтическая доза парацетамола) или после кратковременного лечения и у пациентов без ранее существовавших нарушений функции печени. поражение печени может возникнуть при более низких дозах, если парацетамол взаимодействует с этиловым спиртом, индукторами печеночных ферментов или другими гепатотоксичными препаратами.
Длительное употребление алкоголя значительно увеличивает токсичность парацетамола. Алкогольные напитки не следует употреблять во время лечения. Дополнительные меры предосторожности и регулярный контроль показателей функции печени рекомендуются у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов, применяющих большие дозы парацетамола в течение длительного периода времени.
Желудочно-кишечные кровотечения и язвы Ацетилсалициловая кислота и ее метаболит салициловая кислота в зависимости от механизма действия вызывают местное повреждение тканей, а также раздражение слизистой оболочки. Даже в терапевтических дозах могут возникать язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте.
Таким образом, хроническое употребление может привести к анемии (сидеробластной анемии). В результате случаи ранее существовавших язв желудочно-кишечного тракта связаны с риском опасного кровотечения, вызванного снижением свертываемости крови, вызванным ацетилсалициловой кислотой.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, получающих сопутствующие препараты, которые могут увеличить риск образования язв и кровотечений, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, такие как варфарин, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (см. раздел 4.5).
Гиперчувствительность и астмоподобные реакции на салицилаты Препарат можно применять у пациентов с гиперчувствительностью или астмоподобными реакциями на салицилаты или родственные им вещества только при соблюдении особых мер предосторожности (наличие специальных учреждений неотложной помощи). У больных бронхиальной астмой или воспалением слизистой оболочки носа (назальные полипы) реакции на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) проявляются в виде приступов удушья и локализованных воспалений кожи и слизистых оболочек чаще, чем у других больных. Обычно аналогичная ситуация возникает у пациентов с аллергией.
Нарушение женской фертильности Имеются ограниченные данные о том, что препараты, ингибирующие синтез циклооксигеназы/простагландина, могут вызывать снижение женской фертильности за счет влияния на овуляцию. Этот эффект обратим при прекращении лечения. У женщин, у которых есть трудности с зачатием или у тех, кто проходит обследование на бесплодие,
следует рассмотреть вопрос о прекращении приема ацетилсалициловой кислоты.
Экскреция мочевой кислоты
Малые дозы ацетилсалициловой кислоты уменьшают выведение мочевой кислоты. У восприимчивых пациентов это может привести к приступу подагры.
Анальгетическая нефропатия
При одновременном воздействии нефротоксичных веществ, ранее существовавшей почечной недостаточности, генетической предрасположенности или синдромах, предрасполагающих к почечной недостаточности, длительное применение фиксированной комбинации может привести к увеличению риска анальгетической нефропатии у этих пациентов.
Длительный прием обезболивающих
Длительное применение высоких доз анальгетиков, например, без соблюдения рекомендуемого режима дозирования, может привести к эпизодам головной боли, которые не купируются увеличением дозы препарата.
Резкое прекращение приема анальгетиков
Внезапное прерывание после длительного применения больших доз анальгетиков без соблюдения рекомендованного режима дозирования может быть связано с возникновением эпизодов головной боли, а также повышенной утомляемостью, мышечными болями, нервозностью и вегетативной симптоматикой. Эти симптомы отмены исчезают в течение нескольких дней. До тех пор не следует использовать обезболивающие. Инициирование повторного использования обезболивающих будет осуществляться только после того, как пациент обратится к врачу.
Инфекции Антиневралгический Форте может маскировать признаки инфекции (лихорадка, боль и воспаление).
Противоневралгическое средство Форте у детей и подростков с лихорадочными заболеваниями. Возможна связь между ацетилсалициловой кислотой и синдромом Рея при применении у детей и подростков. Из-за содержания ацетилсалициловой кислоты Антиневралгик Форте не следует применять детям и подросткам в возрасте до 17 лет с лихорадочными заболеваниями (см. раздел 4.3). Если заболевания сопровождаются непрекращающейся рвотой, приступами головной боли или нарушениями сознания, это может быть признаком синдрома Рея, очень редкого, но потенциально опасного для жизни состояния, которое требует немедленного лечения.
Длительное применение комбинации парацетамола и ацетилсалициловой кислоты В соответствии с современным уровнем знаний нельзя исключить тот факт, что длительное применение комбинации парацетамола и ацетилсалициловой кислоты, содержащейся в этом лекарственном средстве, может привести к повышенная нефротоксичность по сравнению с ситуацией, при которой вещества вводят раздельно.
В результате, если он используется без медицинского назначения, Antineuralgic Forte следует использовать только в течение короткого периода времени для снятия острой боли.
Почечная недостаточность, сахарный диабет, дегидратация, хроническая артериальная гипотензия, травмы и больные, получающие противоревматические препараты.Этот препарат не следует применять или применять только в исключительных случаях, у больных, у которых хроническая почечная недостаточность в результате заболеваний, профессионального воздействия или на основании на семейную предрасположенность, особенно если члены семьи страдают повторным возникновением инфекций и воспалений на уровне почек и мочевыводящих путей. Следует избегать частого использования у пациентов с диабетом, обезвоживанием (например, вызванным диареей, жаркой погодой, чрезмерными физическими нагрузками с интенсивным потоотделением), хронической гипотензией, травмами или у пациентов, получающих
противоревматические препараты.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять это лекарство.
4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Ацетилсалициловая кислота
Метотрексат Ацетилсалициловая кислота ингибирует канальцевую секрецию метотрексата. В результате комбинация приводит к увеличению концентрации метотрексата в плазме крови. Это увеличивает риск нежелательных явлений, которые особенно серьезны при высоких дозах (используемых в онкологии). Комбинация с высокими дозами метотрексата (15 мг в неделю и выше) противопоказана (см. раздел 4.3). При применении метотрексата в дозах ниже 15 мг в неделю рекомендуются дополнительные меры предосторожности.
Ибупрофен Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может ингибировать действие малых доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении. Тем не менее, ограниченность этих данных и неопределенность в отношении экстраполяции данных ex vivo на клинические ситуации означают, что нельзя сделать однозначных выводов в отношении регулярного применения ибупрофена, и считается, что при эпизодическом применении ибупрофена не может возникнуть соответствующих клинических эффектов. ибупрофен (см. пункт 5.1).
Другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Одновременное назначение других НПВП повышает риск негативного воздействия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта вследствие ингибирования цитопротекторного синтеза простагландинов.
Производные сульфонилмочевины Салицилаты могут усиливать гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины. Несколько историй болезни указывают на этот факт. Механизм не ясен, но может включать снижение связывания производных сульфонилмочевины с альбумином плазмы. Вопреки этому факту, при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой наблюдалось снижение общей концентрации глибенкламида в сыворотке крови и увеличение перорального клиренса.
Урикозурические (такие как пробенецид) Салицилаты обладают эффектом, противоположным пробенециду - они уменьшают урикозурический эффект. Комбинация этих препаратов не рекомендуется.
Вальпроат. Сообщалось, что ацетилсалициловая кислота снижает связывание вальпроата с сывороточным альбумином, тем самым повышая концентрацию несвязанной фракции в плазме в равновесном состоянии.
Дигоксин и литий Ацетилсалициловая кислота снижает почечную экскрецию дигоксина и лития, что приводит к увеличению их концентрации в плазме крови. Целесообразно контролировать концентрацию дигоксина и лития в плазме при начале и прекращении лечения ацетилсалициловой кислотой. Дозы, возможно, потребуется скорректировать.
Фенитоин
Салицилаты уменьшают связывание фенитоина с альбумином плазмы. Это может привести к снижению концентрации фенитоина в плазме, но к увеличению доли фенитоина, не связанного с белками плазмы. Концентрация несвязанной фракции и, следовательно, терапевтический эффект существенно не изменяются.
Кортикостероиды Увеличивают риск желудочно-кишечных язв и кровотечений (см. раздел 4.4).
Антикоагулянты Антиневралгический форте может усиливать действие антикоагулянтов, таких как варфарин (см. раздел «Побочное действие»).
Антитромбоцитарные препараты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышают риск желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел 4.4).
Этиловый спирт Повышает токсичность ацетилсалициловой кислоты.
Диуретики и антигипертензивные средства Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут снижать антигипертензивный эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Подобно другим НПВП, одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с ингибиторами АПФ повышает риск развития острой почечной недостаточности.
Циклоспорин и такролимус Предполагается, что одновременный прием НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект циклоспорина и такролимуса. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и любого из двух препаратов следует контролировать функцию почек.
Парацетамол
Индукторы печеночных ферментов В фармакокинетических исследованиях препараты, индуцирующие ферменты, такие как некоторые противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, глутетимид), снижают AUC парацетамола в плазме примерно до 60%. Другие вещества со свойствами, индуцирующими ферменты (например, рифампицин, барбитураты, зверобой) также могут приводить к снижению концентрации парацетамола в плазме. Кроме того, риск поражения печени при лечении максимально рекомендуемой дозой парацетамола, вероятно, выше у пациентов, получающих препараты, индуцирующие ферменты.
Этиловый спирт Хроническое употребление этилового спирта приводит к индукции ферментов печени и значительно повышает риск гепатотоксичности парацетамола.
Пропантелин Одновременное применение с препаратами, замедляющими эвакуацию содержимого желудка, такими как пропантелин, может задерживать всасывание парацетамола и начало его действия.
Прокинетические препараты (метоклопрамид, домперидон)
Если препарат применять одновременно с прокинетическими препаратами, такими как метоклопрамид или домперидон, может ускориться скорость всасывания парацетамола и начало его действия.
Хлорамфеникол Одновременное применение парацетамола и хлорамфеникола может значительно замедлить выведение хлорамфеникола, увеличивая риск токсических эффектов. Целесообразно контролировать концентрацию хлорамфеникола в плазме, если парацетамол вводят одновременно с инъекционным хлорамфениколом.
Зидовудин Одновременное назначение парацетамола и зидовудина повышает склонность к нейтропении. Это лекарство следует использовать вместе с зидовудином только по рекомендации врача.
Изониазид В некоторых сообщениях предполагается, что изониазид может усиливать потенциальную гепатотоксичность парацетамола. Особое внимание следует обращать на клинические и лабораторные признаки гепатотоксичности при одновременном применении.
Ламотриджин При одновременном приеме парацетамола с ламотриджином сообщалось о снижении эффективности ламотриджина за счет увеличения его печеночного клиренса.
Пробенецид Пробенецид ингибирует связывание парацетамола с глюкуроновой кислотой, что приводит к снижению клиренса парацетамола примерно в 2 раза. У пациентов, одновременно принимающих пробенецид, необходимо уменьшить дозу парацетамола.
Холестирамин Холестирамин снижает всасывание парацетамола. Холестирамин не следует вводить в течение 1 часа после введения парацетамола, чтобы получить максимальный обезболивающий эффект.
Антикоагулянты (варфарин и другие препараты кумарина) Антикоагулянтный эффект варфарина и других препаратов кумарина может усиливаться при регулярном длительном применении парацетамола с повышенным риском кровотечений. Разовые дозы не оказывают значительного эффекта.
Влияние парацетамола на параклинические исследования На результаты определения концентрации мочевой кислоты в плазме с помощью фосфорно-вольфрамовой кислоты, а также на определение концентрации глюкозы в плазме с помощью глюкозооксидазно-пероксидазной реакции могут влиять: введение парацетамола.
Кофеин
Изофермент цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у людей. В результате возможны взаимодействия кофеина с активными веществами, являющимися субстратами, ингибиторами или индукторами CYP1A2.
Ципрофлоксацин Метаболизм кофеина ингибируется ципрофлоксацином. Это приводит к двукратному увеличению его концентрации в плазме крови.
Норфлоксацин. Исследования с перфлоксацином показали, что его основной метаболит норфлоксацин может вдвое снижать клиренс кофеина.
Фенилпропаноламин Фенилпропаноламин повышает концентрацию кофеина в плазме крови в 4 раза по сравнению с монотерапией. Могут возникнуть побочные эффекты со стороны центральной нервной системы. Наблюдался случай маниакального психоза при одновременном введении кофе (примерно 1 г кофеина в день) и фенилпропаноламина (150 мг). Кроме того, сообщалось, что эта комбинация приводит к большему повышению артериального давления, чем любое из веществ, вводимых по отдельности.
Флувоксамин Флувоксамин является мощным ингибитором CYP1A2 in vitro. Экспериментальные исследования на здоровых добровольцах показали, что флувоксамин снижает клиренс кофеина со 107 мл/мин до 21 мл/мин. Это может привести к интоксикации кофеином, если флувоксамин и кофеин вводятся одновременно.
Карбамазепин Карбамазепин усиливает метаболизм кофеина у детей и подростков.
Клозапин На концентрацию клозапина в плазме влияет потребление кофеина. Это уменьшается примерно на 50%, если пациенты получают диету без кофеина в течение 5 дней. Концентрации клозапина увеличиваются до исходных значений, когда пациенты возвращаются к обычному потреблению кофеина. Механизм, вероятно, заключается в ингибировании кофеином метаболизма клозапина, опосредованного CYP1A2.
Литий Кофеин увеличивает клиренс лития. В исследовании на людях наблюдалась обратная ситуация, когда потребление кофеина с пищей приводило к увеличению содержания лития в плазме примерно на 20%.
Теофиллин Кофеин снижает выведение теофиллина и, таким образом, может усиливать его фармакодинамические и токсические эффекты.
Циметидин, пероральные контрацептивы, дисульфирам Циметидин, пероральные контрацептивы, дисульфирам снижают метаболизм кофеина в печени.
Лекарства с седативным эффектом Кофеин противодействует седативному эффекту ряда веществ, таких как барбитураты, антигистаминные препараты и т. д.
Симпатомиметики, тироксин Кофеин синергически усиливает эффекты некоторых веществ, вызывающих тахикардию, например симпатомиметики, тироксин и др.
Барбитураты и курение
Барбитураты и курение ускоряют метаболизм кофеина.
Вещества эфедринового ряда Кофеин увеличивает потенциал привыкания к веществам эфедринового ряда.
Кофеин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота и возможность возникновения зависимости. Нет данных, подтверждающих усиление зависимости от некоторых анальгетиков, таких как ацетилсалициловая кислота или парацетамол, за счет кофеина. Даже если этот потенциал можно предположить на основе теоретических соображений, никаких доказательств вызывающего привыкание потенциала кофеина в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или парацетамолом не было выделено.
4.6 Фертильность, беременность и грудное вскармливание
Беременность Нет достаточных данных о применении препарата с этой комбинацией веществ во время беременности. За исключением случаев крайней необходимости, Антиневралгик Форте не следует назначать женщинам в первом и втором триместрах беременности из-за содержания в нем ацетилсалициловой кислоты. Если женщина, намеревающаяся забеременеть, принимает ацетилсалициловую кислоту или если ацетилсалициловая кислота используется в первом и втором триместре беременности, доза должна быть как можно ниже, а продолжительность применения — как можно короче.
Из-за содержащейся в нем ацетилсалициловой кислоты применение Антиневралгика Форте противопоказано в третьем триместре беременности.
Ацетилсалициловая кислота Дозы 100-500 мг в сутки: Нет достаточного клинического опыта относительно применения доз выше 100 мг в сутки до 500 мг в сутки. Поэтому приведенные ниже рекомендации для доз 500 мг в сутки и выше также применимы к этому диапазону доз.
Дозы 500 мг в сутки и выше: ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на течение беременности и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске абортов, пороков сердца после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков увеличился с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к до- и постимплантационным потерям и эмбриофетальной смертности. Кроме того, сообщалось о повышении частоты различных пороков развития, в том числе сердечно-сосудистых, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза. В течение первого и второго триместра беременности ацетилсалициловую кислоту не следует применять без крайней необходимости.
Если ацетилсалициловая кислота используется женщиной, пытающейся зачать ребенка, или в течение первого и второго триместров беременности, доза должна быть как можно ниже, а продолжительность - как можно короче.
В течение третьего триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут подвергать плод:
- сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального русла и легочной гипертензией);
- нарушение функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности с маловодием;
мать и новорожденный, в конце беременности, в:
- возможное удлинение времени кровотечения и антиагрегантный эффект, который может проявляться даже при очень низких дозах;
- торможение сокращений матки, приводящее к задержке или пролонгации родов. Следовательно, ацетилсалициловая кислота в дозах выше 100 мг в сутки противопоказана в третьем триместре беременности.
Парацетамол Экспериментальные исследования, проведенные во время беременности, не выявили вредного воздействия парацетамола при применении в рекомендуемых дозах. Кратковременное применение парацетамола во время беременности считается безопасным.
Кофеин Небольшое количество исследований показало, что может быть повышенный риск выкидыша или внутриутробной гибели в случае высокого потребления кофеина (более 200-300 мг в день), особенно в сочетании с курением и алкоголем или в случае потребление очень большого количества кофеина (более 800 мг в день).
Грудное вскармливание Ацетилсалициловая кислота, парацетамол и кофеин выделяются с грудным молоком в очень малых количествах. После употребления матерью больших доз кофеина существует вероятность влияния на поведение ребенка, находящегося на грудном вскармливании, так как могут появиться нервозность и беспокойный сон.
Высокие дозы ацетилсалициловой кислоты, вводимые регулярно, могут повлиять на коагуляцию у новорожденных. Кроме того, не рекомендуется прием ацетилсалициловой кислоты при грудном вскармливании из-за возможного риска развития синдрома Рея, а также кровотечения новорожденного вследствие гипопротромбинемии. Парацетамол, если он считается необходимым для матери, является выбором во время грудного вскармливания. В длительном опыте применения парацетамола у детей, находящихся на грудном вскармливании, не сообщалось о каких-либо побочных реакциях, за исключением одного случая транзиторной макуло-папулезной сыпи.
Кратковременное применение Антиневралгика Форте в рекомендуемых дозах не требует прерывания грудного вскармливания. Однако предпочтительнее монотерапия парацетамолом. Противоневралгический форте не следует применять длительно или в больших дозах во время грудного вскармливания.
Фертильность Имеются некоторые свидетельства того, что препараты, ингибирующие синтез циклооксигеназы/простагландина, могут влиять на фертильность женщин, влияя на овуляцию. Этот эффект обратим при прекращении лечения.
4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами Антиневралгик Форте не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
4.8 Побочные реакции
При соблюдении рекомендаций относительно способа введения Антиневралгик Форте обычно хорошо переносится.
В следующей таблице приведены побочные реакции на ацетилсалициловую кислоту, парацетамол и кофеин, разделенные на категории в соответствии с терминологией MedDRA вместе с их частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), реже (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редкий
(< 1/10000); с неизвестной частотой (которая не может быть оценена по имеющимся данным):
По данным плацебо-контролируемых исследований, включавших 1143 пациента, получавших фиксированную комбинацию ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина, сообщалось о следующих побочных эффектах:
Классификация MedDRA по устройствам, системам и органам
Категория частоты
Побочные эффекты
Психические расстройства часто нервозность редко возбуждение Со стороны нервной системы часто головокружение редко тремор Акустические и вестибулярные расстройства редко головокружение Нарушения со стороны сердца реже сердцебиение редко тахикардия Желудочно-кишечные расстройства часто боли в животе, диспепсия, тошнота реже рвота редко диарея, эзофагит Нарушения со стороны кожи и тканей подкожные редко гипергидроз Общие расстройства и на уровне места введения редко состояние истощения
Другие побочные реакции или побочные реакции, возникающие с большей частотой, чем указано выше, действующих веществ Антиневралгика Форте, вводимых отдельно, представлены ниже.
Ацетилсалициловая кислота. Список побочных реакций, приведенный ниже, включает все известные на сегодняшний день побочные реакции, возникающие в связи с терапевтическим применением ацетилсалициловой кислоты, в том числе реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ревматизмом, которые лечатся в течение длительного времени. Желудочно-кишечные расстройства чаще возникают при приеме более высоких доз.
Классификация MedDRA по устройствам, системам и органам
Категория частоты
Неблагоприятные реакции
Гематологические и лимфатические нарушения
с неизвестной частотой
кровотечения (носовое, гингиворагия, пурпура с возможным удлинением времени кровотечения, этот эффект может сохраняться до 4-8 дней после применения ацетилсалициловой кислоты
Нарушения иммунной системы
реже - реакции гиперчувствительности (реакции
кожные) редко реакции гиперчувствительности (одышка, артериальная гипотензия, анафилактический шок, тяжелые кожные реакции, включая многоформную эритему) Очень редко эндокринные нарушения гипогликемия Нарушения со стороны нервной системы с неизвестной частотой головная боль, сонливость, спутанность сознания, могут быть признаки передозировки, внутричерепное кровоизлияние Заболевания глаз с нарушения зрения с неизвестной частотой Акустические и вестибулярные расстройства с неизвестной частотой снижение слуха на слова, шум в ушах Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения с неизвестной частотой Некардиогенный отек легких в условиях хронического применения и на фоне реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту Желудочно-кишечные расстройства распространенные абдоминальные боль, желудочно-кишечные симптомы, такие как эпигастралгия, скрытое кровотечение, изжога, тошнота и рвота реже диарея язва желудочно-кишечного тракта * и кровотечение, которое может привести к железодефицитной анемии, в очень редких очень редких случаях * перфорация желудочно-кишечного тракта с неизвестной частотой * эрозивный дуоденит, эрозивный гастрит , колит Очень редко Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Повышение концентрации печеночных трансаминаз в плазме, Нарушения функции печени с неизвестной частотой Поражение печени, особенно гепатоцеллюлярного типа Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень редко Почечная недостаточность кровотечение и может возникать при любой дозе ацетилсалициловой кислоты и у пациентов с тревожными симптомами или без них, а также с наличием или отсутствием в анамнезе серьезных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Парацетамол:
Классификация MedDRA по устройствам, системам и органам
Категория частоты
Побочные эффекты
Гематологические и лимфатические нарушения
очень редкие нарушения общего анализа крови (аномальный анализ крови), в том числе: тромбоцитопения, лейкоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз
Нарушения иммунной системы
очень редко - реакции гиперчувствительности, в том числе эритема, крапивница, тошнота, ангионевротический отек, гипергидроз, одышка, падение АД и шок, бронхоспазм у пациентов с аллергическими реакциями на НПВП. что может привести к острой печеночной недостаточности Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки редко эритема с неизвестной частотой токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), острый генерализованный экзантематозный пустулез, фиксированная лекарственная сыпь
Сообщалось об отдельных случаях ухудшения (обострения) воспаления, связанного с инфекцией, связанного с течением времени при системном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (например, развитие некротизирующего фасциита). Эти эффекты, возможно, связаны с противовоспалительным действием нестероидных противовоспалительных препаратов. Если появляются признаки новой инфекции или эти признаки могут ухудшиться во время лечения Антиневралгиком Форте, пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу. Целесообразно проверить, показано ли использование противомикробных препаратов/лечения антибиотиками.
Нет доступных данных, свидетельствующих о том, что фиксированная комбинация увеличивает частоту и степень побочных реакций веществ, взятых по отдельности, или расширяет диапазон этих эффектов при условии, что она использовалась в соответствии с правилами.
Кофеин, содержащийся в Antineuralgic Forte, может вызывать бессонницу, беспокойство, тремор, тахикардию и желудочные расстройства.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после утверждения препарата. Это позволяет дополнительно контролировать соотношение польза/риск лекарства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности, доступную на официальном сайте Агентства по лекарственным средствам и медицинским изделиям по следующему веб-адресу: www.amed.md.
4.9 Передозировка
Пожилые пациенты, дети, больные с печеночной недостаточностью, хронически злоупотребляющие этиловым спиртом или страдающие хроническим недоеданием, а также пациенты, применяющие фермент-индуцирующие препараты одновременно с проводимым лечением, имеют повышенный риск отравления потенциально фатальный исход.
Симптомы и лечение передозировки ацетилсалициловой кислотой и парацетамолом состоят из индивидуальных симптомов и терапевтических вариантов, обычно описываемых при отравлении каждым отдельным веществом.
Ацетилсалициловая кислота Острое отравление с возможным летальным исходом может произойти у взрослых после приема внутрь однократной дозы 10 г или более ацетилсалициловой кислоты и после однократного приема 3 г или более у детей. Смерть обычно наступает от дыхательной недостаточности.
Симптомы острого отравления ацетилсалициловой кислотой: концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме 300–350 мкг/мл и выше может вызвать симптомы токсичности, а концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме примерно 400–500 мкг/мл может вызвать кому или смерть. Помимо нарушений кислотно-щелочного баланса также наблюдаются нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия), гипогликемия, кожная сыпь, желудочно-кишечные кровотечения, гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, нарушения зрения и слуха, головные боли и головокружение. Тяжелые случаи передозировки могут проявляться делирием, тремором, судорогами, приступами потливости, обезвоживанием вследствие недостатка жидкости, гипертермией и комой. В отличие от симптомов острой передозировки, хроническая передозировка ацетилсалициловой кислотой проявляется нарушениями, поражающими главным образом центральную нервную систему («салицилизм»; см. раздел 4.8). Некардиогенный отек легких может возникнуть в условиях острой или хронической передозировки ацетилсалициловой кислоты (см. раздел «Побочное действие»). Применение больших доз людьми с конкретными заболеваниями может быть связано с возникновением нарушений кислотно-щелочного баланса и задержкой натрия и воды.
Парацетамол Применение чрезмерно высоких доз парацетамола может привести к развитию интоксикации с задержкой на 24 - 48 часов. У человека пероральное введение доз, превышающих 6 г парацетамола, связано с концентрациями в плазме крови 200–300 мкг/мл через 4 часа, 100–150 мкг/мл через 8 часов, 50–80 мкг/мл через 12 часов, и 30-45 мкг/мл через 15 часов могут привести к печеночно-клеточной недостаточности с летальным исходом через печеночную кому. Гепатотоксичность парацетамола находится в прямой зависимости от его концентрации в плазме крови. Риск передозировки выше у пациентов с заболеваниями печени. Одновременное применение индукторов ферментов и этилового спирта может привести к печеночной недостаточности, даже при применении нетоксичных доз парацетамола. Помимо вышеизложенного, также была описана почечная недостаточность в результате канальцевого некроза.
К возможным симптомам интоксикации парацетамолом можно отнести: - в 1-ю фазу (1-й день): тошнота, рвота, анорексия, бледность, боль в животе, потливость, сонливость и плохое настроение - во 2-ю фазу (2-й день): улучшение субъективного самочувствие, хотя отмечаются умеренные боли в животе, увеличение размеров печени, повышение активности трансаминаз, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в плазме, увеличение протромбинового времени и снижение диуреза - в фазе 3 (3-й день): высокие концентрации трансаминаз в плазме , желтуха, коагулопатия, гипогликемия, цитолиз печени, что может привести к недостаточности
гепатоцеллюлярный, метаболический ацидоз, энцефалопатия, кома и смерть. Это также может привести к панкреатиту и острой почечной недостаточности. -
Парацетамол не следует принимать в течение длительного времени или в больших дозах. Описаны случаи обратимого хронического агрессивного гепатита, при которых в течение года принимались суточные дозы 3,9 и 2,9 г. Сообщается, что ежедневные пероральные дозы, которые привели к печеночной недостаточности, составляют примерно 5,8 г у тех, кто не употребляет этиловый спирт, при этом симптомы интоксикации проявляются уже через 3 недели употребления.
Симптомы кофеиновой интоксикации могут проявиться уже при дозе 1 г кофеина при условии, что прием происходил в течение короткого промежутка времени.
Симптомы отравления кофеином: Как правило, ранними симптомами отравления кофеином являются тремор и беспокойство. При употреблении больших количеств в течение короткого периода времени может возникнуть интоксикация кофеином (с такими симптомами, как тошнота, рвота, гипокалиемия, гипергликемия, симптомы со стороны ЦНС, неблагоприятные сердечно-сосудистые реакции, включая поражение миокарда).
Лечение Терапевтические возможности лечения симптомов интоксикации не отличаются от мер, обычно принимаемых для уменьшения всасывания активных веществ (промывание желудка и прием активированного угля), контроля водно-электролитного баланса, а также нарушения терморегуляции и дыхания. Форсированный диурез не способствует выведению салицилатов и может привести к отеку легких. В результате его не следует использовать. Возможно введение инфузий бикарбоната натрия и хлорида калия.
Уже при подозрении на интоксикацию Антиневралгиком Форте, исходя из содержания парацетамола, полезно внутривенно вводить доноры -SH-групп, например N-ацетилцистеин, в первые 8 часов, предварительно промыв желудок. Промывание желудка необходимо проводить в течение первых 6 ч после определения концентрации парацетамола в плазме крови. Рекомендуется последовательное определение концентрации парацетамола в плазме и функциональные пробы печени.
Использование диализа может снизить концентрацию ацетилсалициловой кислоты и парацетамола в плазме крови. Другие терапевтические возможности лечения интоксикации парацетамолом следует использовать в зависимости от степени, стадии, клинической симптоматики, а также мер, обычно принимаемых в реанимации.
Симптомы со стороны ЦНС и судороги, обусловленные интоксикацией кофеином, можно купировать бензодиазепинами, а наджелудочковую тахикардию — бета-адреноблокаторами.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Анальгетики, парацетамол, исключительно психолептические комбинации. Код УВД: N02BE51.
Парацетамол Парацетамол – обезболивающее, жаропонижающее вещество, но обладающее довольно слабыми противовоспалительными свойствами. Механизм действия полностью не выяснен. Показано, что парацетамол приводит к значительно более сильному ингибированию центрального синтеза простагландинов по сравнению с периферическим. Также парацетамол ингибирует действие эндогенных пирогенов на центр терморегуляции гипоталамуса, что, скорее всего, коррелирует с его жаропонижающим действием.
Ацетилсалициловая кислота Ацетилсалициловая кислота относится, как представитель группы салицилатов, к категории нестероидных обезболивающих/противовоспалительных веществ. Ацетилсалициловая кислота, как эфир салициловой кислоты, является веществом, обладающим обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Его механизм действия заключается в ингибировании циклооксигеназы, ингибировании образования простагландина Е2, простагландина I2 и тромбоксана А2. Ацетилсалициловая кислота оказывает сильное необратимое ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов.
Кофеин Кофеин представляет собой производное ксантина, которое при использовании в терапевтических дозах действует главным образом как антагонист аденозиновых рецепторов. Этот механизм приводит к снижению угнетающего действия аденозина на центральную нервную систему. Он на короткое время противодействует симптомам усталости и поддерживает умственную мотивацию и работоспособность.
Ацетилсалициловая кислота и парацетамол имеют разные и взаимодополняющие механизмы действия и имеют примерно одинаковую продолжительность действия. Различные эксперименты на животных показали обезболивающее действие, а также дополнительные жаропонижающие средства. В экспериментальных условиях фармакологическое исследование на людях выявило дополнительные обезболивающие эффекты. Antineuralgic Forte, имеющий комбинацию активных компонентов (парацетамол, ацетилсалициловая кислота и кофеин), более эффективен, чем каждое вещество (парацетамол или ацетилсалициловая кислота или кофеин) и комбинация двух веществ (парацетамол и ацетилсалициловая кислота) для лечения боли. Сообщалось, что относительная интенсивность обезболивающего действия комбинации ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина по сравнению с таким же количеством ацетилсалициловой кислоты и парацетамола составляет от 1,3 до 1,7 (т.е. 1,0, когда каждый используется по отдельности), что приводит к соответствующее снижение необходимого количества анальгетиков. В различных исследованиях сообщалось, что время до начала обезболивающего действия парацетамола сокращается под действием кофеина на 19-45% (средние значения по исследованиям). Время до достижения максимального обезболивающего эффекта ацетилсалициловой кислоты снижается под действием кофеина на 50%.
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может ингибировать действие малых доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении. В одном исследовании наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов при однократном приеме ибупрофена в дозе 400 мг в течение 8 часов до или через 30 минут после приема дозы ацетилсалициловой кислоты (81 мг) с немедленным действием. . Тем не менее, ограниченность этих данных и неопределенность в отношении экстраполяции данных ex vivo на клинические ситуации означают, что нельзя сделать однозначных выводов в отношении регулярного применения ибупрофена, и считается, что при эпизодическом применении ибупрофена не может возникнуть соответствующих клинических эффектов. . . .
5.2 Фармакокинетические свойства
Парацетамол Парацетамол, введенный человеку перорально, всасывается быстро (0,5-1,5 часа до достижения максимальной концентрации в плазме крови) и полностью.
Связывание с белками плазмы низкое, однако может увеличиваться при передозировке, но очень редко превышает 50%. Ферментативное превращение происходит преимущественно в печени, в основном путем прямой конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами (55% и 35% соответственно). Появляющиеся небольшие количества токсичных метаболитов п-аминофенола и N-ацетил-п-бензохинонимина (через N-гидроксилирование) связаны с глутатионом и цистеином.
Метаболиты выводятся через почки. Период полувыведения из плазмы составляет 1,5-2,5 часа, полное выведение происходит в течение 24 часов. Максимальный эффект и средняя продолжительность эффекта (4-6 часов) примерно коррелируют с концентрацией в плазме.
Ацетилсалициловая кислота До, во время и после всасывания ацетилсалициловая кислота превращается в салициловую кислоту, ее основной метаболит. Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации в плазме; зафиксированы значения от 66% до 98% (для салициловой кислоты). После его введения в синовиальной и спинномозговой жидкости обнаруживали ацетилсалициловую кислоту. Абсолютная биодоступность анальгетиков/жаропонижающих доз после приема внутрь составляет 60-70%.
Салициловая кислота и ее метаболиты в основном выводятся почками. Основные метаболиты конъюгированы с глицином (салициловой кислотой) и конъюгированы с глюкуроновой кислотой (салициловый фенол глюкуроконъюгат и салициловый ацил глюкуроконъюгат), а также с гентизиновой кислотой, что происходит путем окисления салициловой кислоты и ее конъюгата с глицином.
Ацетильная группа ацетилсалициловой кислоты уже частично отделяется гидролизом при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 0,3–2 ч (общий салицилат). Кинетика выведения ацетилсалициловой кислоты сильно зависит от дозы, поскольку метаболизм ацетилсалициловой кислоты ограничен (период полувыведения из плазмы варьирует от 2 до 30 часов).
Кофеин Период полувыведения кофеина составляет 2-13 минут, после перорального приема он почти полностью всасывается. Доза 5 мг приводила к Cmax 9-10 мкг/мл в течение 30-40 минут. Биодоступность перорально вводимого кофеина почти полная. Его связывающая способность с белками плазмы колеблется от 30% до 40%, а объем распределения составляет 0,52-1,06 л/кг. Кофеин распределяется во всех отделах, быстро преодолевает как гематоэнцефалический барьер, так и плацентарный барьер, а также выделяется с грудным молоком.
Период полувыведения кофеина из плазмы колеблется от 4,1 до 5,7 часов, хотя он подвержен сильным индивидуальным и индивидуальным вариациям. Также были измерены значения от 9 до 10 часов. Кофеин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. В моче, собранной через 48 часов, было обнаружено до 86% введенной дозы, из которых только 1,8% составлял неизмененный кофеин. Основными метаболитами являются 1-метилмочевая кислота (12–38%), 1-метилксантин (8–19%) и 5-ацетиламино-6-амино-3-метилурацил (15%). Содержание метаболитов в фекалиях составляло всего 2-5% дозы.
Основным метаболитом была 1,7-диметилмочевая кислота, составляющая 44% от общего количества.
Для ацетилсалициловой кислоты и парацетамола были зарегистрированы сопоставимые скорости всасывания и время до достижения максимальных концентраций в плазме. Стадии их биотрансформации протекают без взаимного влияния, оба вещества не представляют взаимного препятствия для почечной элиминации.
Согласно имеющимся на сегодняшний день наблюдениям, нет никакого значимого взаимного влияния трех компонентов комбинации в отношении фармакокинетических характеристик.
5.3 Доклинические данные по безопасности
Хроническая/подострая токсичность В исследованиях на животных, изучавших подострую и хроническую токсичность парацетамола у крыс и мышей, были обнаружены поражения желудочно-кишечного тракта, нарушение кроветворения и дегенерация паренхимы печени и почек, включая некроз. Причины этих изменений связаны как с механизмом действия (см. выше), так и с метаболизмом парацетамола. Метаболиты, ответственные за токсические эффекты и соответствующие органные изменения, также были обнаружены у человека.
В исследованиях на животных ацетилсалициловая кислота вызывала язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. Сообщалось о развитии почечной недостаточности при применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты при остром и хроническом лечении.
Из экспериментов на животных с кофеином было доказано, что он вызывает язвы в желудочно-кишечном тракте, а также печеночную и почечную недостаточность, если используются высокие дозы, в долгосрочной перспективе, которые не имеют терапевтического значения. На основании результатов, полученных в опытах на животных, нельзя исключить повышенное раздражение желудочно-кишечного тракта при введении комбинации, превышающее раздражение, вызываемое веществами, вводимыми по отдельности.
Результаты, полученные при использовании комбинации парацетамола и кофеина у крыс и мышей, показали противоречивые эффекты в отношении возможности повышенного риска гепатотоксичности комбинации. Имеются также данные, полученные в экспериментах на животных, согласно которым содержание ацетилсалициловой кислоты в комбинации снижает гепатотоксический потенциал парацетамола. В настоящее время невозможно прояснить актуальность этих результатов для человека.
Шестимесячное исследование комбинации ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина на крысах не выявило неожиданных токсических эффектов. Нет результатов, указывающих на возможность повышенного риска анальгетической нефропатии.
Мутагенный и канцерогенный потенциал Ацетилсалициловая кислота широко изучалась in vitro и in vivo в отношении ее мутагенных эффектов. Резюме зарегистрированных результатов не выявляет каких-либо соответствующих подозрений относительно мутагенного действия.
Обширные исследования не выявили каких-либо доказательств соответствующего риска генотоксичности парацетамола в терапевтических, то есть нетоксичных, дозах.
Кофеин, как и другие метилксантины, способен разрушать хромосомы in vitro. Резюме научных исследований метаболизма и мутагенности кофеина свидетельствует о том, что in vivo мутагенных эффектов не ожидается.
Длительные исследования на мышах и крысах не выявили каких-либо канцерогенных эффектов парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и кофеина. Никаких долгосрочных исследований с комбинацией трех веществ не проводилось.
Репродуктивная токсичность Парацетамол, ацетилсалициловая кислота и кофеин проникают через плацентарный барьер.
Исследования на животных не выявили признаков вредного воздействия парацетамола на плод.
В экспериментах на животных с использованием нескольких видов было обнаружено, что салицилаты обладают тератогенным действием. Описаны имплантационные нарушения, эмбрио- и фетотоксические эффекты, а также нарушения обучаемости у цыплят после внутриутробного воздействия.
Было обнаружено, что очень высокие дозы кофеина дают противоречивые результаты в отношении повреждения плода у разных видов животных (крысы, мыши, кролики).
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
6.1 Список вспомогательных веществ
Моногидрат лактозы Кукурузный крахмал Коллоидный безводный диоксид кремния Стеариновая кислота
6.2 Несовместимости
Это необязательно.
6.3 Срок действия
2 года
6.4 Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре ниже 30°C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
6.5 Характер и содержимое упаковки
Тип упаковки Блистеры: PVC-PVdC/Al или PVC-PVdC/Al-бумага. Вторичная упаковка: картонная коробка. В каждой картонной коробке находится листовка.
Размеры упаковки Коробки по 10 таблеток (1 x 10 таблеток). Коробки по 20 таблеток (2 х 10 таблеток)
Коробки по 12 таблеток (1 х 12 таблеток) Коробки по 24 таблетки (2 х 12 таблеток)
В каждом блистере содержится 10 или 12 таблеток.
Возможно, что не все размеры упаковки продаются.
6.6 Особые меры предосторожности при удалении остатков и другие инструкции по обращению
Никаких особых требований.
7. Владелец Свидетельства о регистрации Zentiva ks U kabelovny 130, Dolní Mecholupy, 102 37, Praha 10 Чехия
8. ДАТА РЕДАКЦИИ ТЕКСТА
ноябрь 2015 г.
