Zoresan 100mg caps.

Zoresan 25 mg capsule

Zoresan 50 mg capsule

Zoresan 100 mg capsule

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Zoresan 25 mg

Fiecare capsulă conţine zonisamidă 25 mg

Zoresan 50 mg

Fiecare capsulă conţine zonisamidă 50 mg

Zoresan 100 mg

Fiecare capsulă conţine zonisamidă 100 mg

FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Zoresan 25 mg

Capsule de mărimea 4, cu căpăcelul de culoare gri opacă și corpul de culoare albă opacă, conținând o pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Zoresan 50 mg

Capsule de mărimea 3, cu căpăcelul de culoare gri opacă și corpul de culoare albă opacă, conținând o pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Zoresan 100 mg

Capsule de mărimea 1, cu căpăcelul de culoare roșie opacă și corpul de culoare albă opacă, conținând o pulbere de culoare albă până la aproape albă.

DATE CLINICE

Indicaţii terapeutice

Zoresan este indicat ca:

• monoterapie în tratamentul convulsiilor parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulții cu epilepsie nou diagnosticată (vezi pct. 5.1);

• terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste.

Doze şi mod de administrare

Administrare orală.

Doze

Adulți

Creșterea și întreținerea dozelor

Zoresan poate fi administrat în monoterapie sau adăugat la terapia existentă la adulți. Doza trebuie crescută în funcție de efectului clinic. Dozele recomandate de inițiere și întreținere sunt prezentate în Tabelul 1. Unii pacienți, în special cei care nu iau medicamente care induc CYP3A4, pot răspunde la doze mai mici.

Întreruperea tratamentului

În cazul întreruperii tratamentului cu Zoresan, este necesară scăderea treptată a dozelor . În cadrul studiilor clinice efectuate la adulți, dozele s-au redus cu câte 100 mg la intervale săptămânale, cu ajustarea concomitentă a dozelor celorlalte medicamente antiepileptice (dacă este necesar).

Recomandări generale de dozare pentru Zoresan la populații speciale de pacienți

Copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste)

Creșterea și întreținerea dozelor

Zoresan trebuie adăugat la terapia existentă pentru copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste. Doza trebuie crescută în funcție de efectul clinic. Dozele recomandate de inițiere și întreținere sunt prezentate în Tabelul 2.

Unii pacienți, în special cei care nu iau medicamente care induc CYP3A4, pot răspunde la doze mai mici.

Medicii trebuie să atragă atenția pacienților pediatrici și a părinților/îngrijitorilor la caseta de atenționări pentru pacient cu privire la prevenirea micșorării temperaturii corpului .

Notă:

a Pentru a asigura menținerea unei doze terapeutice, trebuie monitorizată greutatea unui copil și doza revizuită, pe măsură ce modificările de greutate apar până la o greutate de 55 kg. Regimul dozelor este de 6-8 mg/kg/zi până la o doză maximă de 500 mg/zi.

Siguranța și eficacitatea Zoresan la copiii cu vârsta sub 6 ani sau cei sub 20 kg nu au fost încă stabilite.

Există date limitate din studiile clinice la pacienții cu o greutate corporală mai mică de 20 kg. De aceea, copiii cu vârsta de 6 ani și peste și cu o greutate corporală mai mică de 20 kg trebuie tratați cu prudență.

Nu este întotdeauna posibilă atingerea cu precizie a dozei calculate cu concentrațiile de Zoresan capsule disponibile în comerț. În aceste cazuri, se recomandă ca doza totală de Zoresan să fie rotunjită în sus sau în jos până la cea mai apropiată doză disponibilă care poate fi obținută cu concentrațiile de Zoresan capsule disponibile în comerț (25 mg, 50 mg și 100 mg).

Întreruperea tratamentului

În cazul întreruperii tratamentului cu Zoresan, este necesară scăderea treptată a dozelor .

În studiile clinice efectuate la pacienți pediatrici, scăderea treptată a dozelor a fost realizată prin reducerea dozei la intervale săptămânale cu increment de aproximativ 2 mg/kg .

Vârstnici

Iniţierea tratamentului la pacienţii vârstnici trebuie făcută cu precauţie, deoarece informaţiile disponibile referitoare la utilizarea Zoresan la aceşti pacienţi sunt limitate. Medicii trebuie, de asemenea, să ia în considerare profilul de siguranţă al Zoresan .

Pacienți cu insuficiență renală

Este necesară prudență în tratarea pacienților cu insuficiență renală, deoarece există informații limitate privind utilizarea la aceşti pacienţi şi este posibil să fie necesar un ritm mai lent de creştere a dozei de Zoresan. Întrucât zonisamida şi metaboliţii săi se excretă pe cale renală, tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă o insuficienţă renală acută sau la care este observată o creştere stabilă, semnificativă din punct de vedere clinic, a creatininei serice.

La subiecţii cu insuficienţă renală, clearance-ul renal al dozelor unice de zonisamidă s-a corelat în mod pozitiv cu clearance-ul creatininei. ASC plasmatic al zonisamidei a fost crescut cu 35% la subiecţii cu valori ale clearance-ului creatininei <20 ml/min.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată trebuie făcut cu precauţie şi este posibil să fie necesar un ritm mai lent de creştere a dozei de Zoresan.

Mod de administrare

Zoresan capsule se administrează pe cale orală.

Efectul alimentelor

Zoresan poate fi administrat cu sau fără alimente .

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă, la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1 sau la sulfonamide.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Erupție cutanată inexplicabilă

În asociere cu tratamentul cu Zoresan apar erupții cutanate grave, inclusiv cazuri de sindrom Stevens-Johnson.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zoresan la pacienții care dezvoltă o erupție cutanată a cărei etiologie nu poate fi explicată altfel. Toți pacienții care dezvoltă o erupție cutanată în timpul tratamentului cu Zoresan trebuie să fie supravegheaţi îndeaproape, cu acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cărora li se administrează concomitent medicamente antiepileptice care ar putea induce în mod independent apariţia erupţiilor cutanate.

Crize epileptice la întreruperea tratamentului

În conformitate cu practica clinică curentă, întreruperea tratamentului cu Zoresan la pacienții cu epilepsie trebuie realizată printr-o scădere treptată a dozei, în vederea reducerii posibilității apariției crizelor la întreruperea tratamentului. Datele referitoare la întreruperea administrării medicamentelor antiepileptice concomitente, cu scopul de a institui monoterapia cu Zoresan, după obținerea controlului crizelor prin adăugarea Zoresan în schema de tratament, sunt insuficiente. Prin urmare, întreruperea administrării medicamentelor antiepileptice concomitente trebuie efectuată cu precauție.

Reacții la sulfonamidă

Zoresan este un derivat de benzisoxazol, care conține o grupare sulfonamidică. Reacțiile adverse grave de tip imun asociate cu medicamentele care conțin o grupare sulfonamidică includ erupții cutanate, reacții alergice și tulburări hematologice majore, inclusiv anemie aplastică, care foarte rar poate fi letală.

S-au raportat cazuri izolate de agranulocitoză, trombocitopenie, leucopenie, anemie aplastică, pancitopenie și leucocitoză. Informațiile disponibile nu sunt adecvate pentru evaluarea relației, dacă există vreuna, între doza și durata tratamentului și aceste evenimente.

Miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Un sindrom care constă în miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la pacienții adulți, copii și adolescenți cărora li s-a administrat zonisamidă. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale și/sau durerii oculare. La examenul oftalmologic se pot observa miopie, îngustare a camerei anterioare, precum și hiperemie (înroșire) oculară și presiune intraoculară crescută. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar care determină deplasarea anterioară a cristalinului și a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele pot apărea în decurs de ore până la săptămâni de la începerea tratamentului. Tratamentul include întreruperea administrării zonisamidei cât mai rapid posibil, conform opiniei medicului curant, și măsuri adecvate pentru scăderea presiunii intraoculare. Presiunea intraoculară crescută, indiferent de etiologie, lăsată netratată, poate determina sechele grave, incluzând pierderea definitivă a vederii. Se impune precauție în tratamentul pacienților cu antecedente de tulburări oculare cu zonisamidă.

Ideație suicidară și comportament suicidar

La pacienți cărora li s-au administrat medicamente antiepileptice pentru diverse indicații, s-au raportat ideație suicidară și comportament suicidar. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, privind medicamentele antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc ușor crescut de ideație suicidară și comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru Zoresan.

Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru semnele de ideație suicidară și comportament suicidar și trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător. Pacienților (și persoanelor în grija cărora se află acești pacienți) trebuie să li se recomande să se adreseze medicului, în cazul apariției semnelor de ideație suicidară sau comportament suicidar.

Litiază renală

Unii pacienți, în special cei cu o predispoziție la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut de formare a calculilor renali, cu semne și simptome asociate cum ar fi colica renală, durerea renală sau durerea în flanc. Nefrolitiaza poate duce la leziuni renale cronice. Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază și hipercalciurie. Niciunul dintre acești factori de risc nu pot prezice în mod sigur formarea calculilor în timpul tratamentului cu zonisamidă. De asemenea, pacienții care utilizează alte medicamente asociate cu litiaza renală pot prezenta un risc crescut. Creșterea volumului de lichide ingerate și a volumului urinar poate ajuta la scăderea riscului de formare a calculilor, în special la pacienți care prezintă factori de risc predispozanți.

Acidoză metabolică

Tratamentul cu zonisamidă este asociat cu acidoză metabolică hipercloremică, cu deficit non-anionic (scăderea concentrației serice a bicarbonatului sub intervalul normal de referință, în absența alcalozei respiratorii cronice). Această acidoză metabolică este provocată de pierderea renală de bicarbonat, determinată de efectul inhibitor al zonisamidei asupra anhidrazei carbonice. Acest dezechilibru electrolitic a fost observat în cazul utilizării Zoresan în studii clinice controlate cu placebo și în timpul perioadei după introducerea medicamentului pe piață. În general, acidoza metabolică indusă de zonisamidă apare la începutul tratamentului, cu toate că pot apărea cazuri în orice moment în timpul tratamentului. Scăderile concentrației de bicarbonat sunt în general mici - moderate (scăderea medie este de aproximativ 3,5 mEq/l pentru doze zilnice de 300 mg la adulți); rareori, pacienții pot prezenta scăderi mai severe. Situațiile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt boală renală, tulburări respiratorii severe, stare de rău epileptic, diaree, intervenție chirurgicală, dietă cetogenă sau medicamente) se pot adăuga la efectele zonisamidei de scădere a concentrației bicarbonatului.

Riscul de apariție a acidozei metabolice induse de zonisamidă pare a fi mai frecvent și mai sever la pacienții mai tineri. Se impune evaluarea și monitorizarea adecvată a concentrațiilor serice de bicarbonat la pacienții cărora li se administrează zonisamidă și la care există situații subiacente care ar putea crește riscul acidozei, la pacienții care prezintă un risc crescut de consecințe adverse în cazul acidozei metabolice și la pacienții cu simptome sugestive de acidoză metabolică. Dacă acidoza metabolică apare și persistă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu Zoresan (prin întreruperea sau scăderea treptată a dozei terapeutice) deoarece poate să apară osteopenie.

Dacă se decide continuarea tratamentului cu Zoresan în prezența acidozei persistente, trebuie luată în considerare inițierea unui tratament alcalinizant.

Zoresan trebuie utilizat cu precauție la pacienții adulți tratați în mod concomitent cu inhibitori de anhidrază carbonică precum topiramatul sau acetazolamida, întrucât datele existente sunt insuficiente pentru a exclude existența unei interacțiuni farmacodinamice.

Șoc caloric

S-au raportat cazuri de scădere a volumului transpirației și de creștere a temperaturii corporale, în principal la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.4 „Copii și adolescenți pentru atenționarea completă”). Se recomandă precauție la adulți în cazul în care Zoresan este prescris împreună cu alte medicamente care predispun la tulburări legate de hipertermie; acestea includ inhibitorii de anhidrază carbonică și medicamentele cu activitate anticolinergică (vezi și pct. 4.4 „Copii și adolescenți”).

Pancreatită

La pacienții tratați cu Zoresan care dezvoltă semne și simptome de pancreatită, se recomandă monitorizarea nivelurilor lipazei și amilazei pancreatice. Dacă pancreatita este evidentă, în absența oricărei alte cauze evidente se recomandă să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu Zoresan și inițierea unui tratament adecvat.

Rabdomioliză

La pacienții tratați cu Zoresan la care apar durerea musculară severă și/sau starea de slăbiciune, în prezența sau în absența febrei, se recomandă evaluarea markerilor afectării musculare, inclusiv a nivelurilor de creatin-fosfokinază și aldolază. Dacă acestea sunt crescute, în absența oricărei alte cauze evidente cum ar fi traumatismele sau crizele de grand-mal, se recomandă să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu Zoresan și inițierea unui tratament adecvat.

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Zoresan și timp de o lună după oprirea acestuia . Zoresan nu trebuie utilizat la femeile cu potențial fertil, care nu utilizează metode contraceptive eficace, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar și numai dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul pentru făt. Femeile cu potențial fertil trebuie să primească recomandări de specialitate cu privire la posibilele efecte ale Zoresan asupra fătului, iar aceste riscuri, împreună cu beneficiile, trebuie discutate cu pacienta înainte de instituirea tratamentului. Femeile care intenționează să rămână gravide trebuie să efectueze un consult la medicii specialiști curanți pentru a se reevalua tratamentul cu Zoresan și a se lua în considerare alte opțiuni de tratament. Medicii care supraveghează paciente tratate cu Zoresan trebuie să se asigure că acestea sunt complet informate cu privire la necesitatea de a utiliza o metodă adecvată și eficace de contracepție, și să folosească evaluarea clinică generală pentru a vedea dacă contraceptivele orale (CO) sau dozele componentelor acestora sunt adecvate relativ la situația clinică individuală a pacientei.

Greutate corporală

Zoresan poate provoca scăderea greutății corporale. În cazul în care pacientul prezintă scădere ponderală sau are o greutate scăzută în timpul tratamentului, poate fi luată în considerare administrarea unor suplimente nutritive sau o creștere a aportului alimentar. În cazul în care are loc o scădere substanțială și nedorită a greutății, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zoresan. Scăderea în greutate este în mod potențial mai gravă la copii .

Copii și adolescenți

Atenționările și precauțiile menționate mai sus se aplică și la copii și adolescenți. Atenționările și precauțiile menționate mai jos sunt mai relevante pentru copii și adolescenți.

Șoc caloric și deshidratare

Prevenirea supraîncălzirii și deshidratării la copii

Zoresan poate provoca scăderea volumului transpirației și supraîncălzire la copii, iar în cazul în care copilul nu este tratat, acestea pot duce la leziuni cerebrale și deces. Copiii sunt cel mai expuși riscului în special în condiții de vreme caniculară.

Când un copil ia Zoresan:

• temperatura copilului trebuie să fie menținută normală, în special în condiții de vreme caniculară;

• copilul trebuie să evite exercițiile fizice solicitante în special când vremea este caniculară;

• copilul trebuie să bea multă apă rece;

• copilul nu trebuie să ia niciunul dintre aceste medicamente: inhibitori de anhidrază carbonică (cum sunt topiramat și acetazolamidă) și agenți anticolinergici (cum sunt clomipramină, hidroxizină, difenhidramină, haloperidol, imipramină, oxibutinină).

DACĂ APAR ORICARE DINTRE URMĂTOARELE, COPILUL NECESITĂ ÎNGRIJIRE MEDICALĂ DE URGENȚĂ:

Pielea pare a fi foarte caldă, cu volum de transpirație scăzut sau transpirație absentă, sau copilul devine confuz sau are crampe musculare, sau ritmul cardiac ori respirația copilului sunt rapide.

• Duceți copilul într-un loc răcoros, umbrit

• Răcoriți pielea copilului cu apă

• Dați copilului să bea apă rece

S-au raportat cazuri de scădere a volumului transpirației și de creștere a temperaturii corporale, în principal la pacienții copii și adolescenți. În unele cazuri s-a raportat șoc caloric care a necesitat tratament intraspitalicesc. S-a raportat șoc caloric care a necesitat tratament intraspitalicesc și care a dus la deces. Majoritatea cazurilor raportate au avut loc în timpul unor perioade cu temperaturi ridicate. Medicii trebuie să discute cu pacienții și cu aparținătorii acestora despre gravitatea potențială a șocului caloric, situațiile în care acesta poate apărea, precum și măsurile care trebuie luate în cazul oricăror semne sau simptome. Pacienții sau aparținătorii trebuie să fie avertizați asupra necesității de a menține nivelul de hidratare și de a evita expunerea la temperaturi excesive și exerciții fizice extenuante, în funcție de starea pacientului. Medicii trebuie să atragă atenția pacienților copii și adolescenți și părinților/aparținătorilor acestora asupra recomandărilor din prospect referitoare la prevenirea șocului caloric și supraîncălzirii la copii așa cum sunt prezentate. În cazul semnelor sau simptomelor de deshidratare, oligohidroză sau temperatură corporală crescută, trebuie să se ia în considerare întreruperea administrării de Zoresan.

Zoresan nu trebuie utilizat ca medicație concomitentă la pacienți copii și adolescenți, împreună cu alte medicamente care predispun pacienții la tulburări legate de hipertermie; acestea includ inhibitorii de anhidrază carbonică și medicamentele cu activitate anticolinergică.

Greutate corporală

Scăderea în greutate care duce la deteriorarea stării generale și la incapacitatea de a lua medicația antiepileptică a fost corelată cu un rezultat letal (vezi pct. 4.8). Zoresan nu se recomandă pacienților copii și adolescenți care sunt subponderali (definiți în conformitate cu categoriile de IMC ajustat în funcție de vârstă ale OMS) sau care au apetit alimentar scăzut.

Incidența scăderii greutății corporale este consecventă între grupurile de vârstă (vezi pct. 4.8); cu toate acestea, dată fiind gravitatea potențială a scăderii în greutate la copii, greutatea trebuie monitorizată la această categorie de pacienți. Un supliment alimentar sau creșterea aportului de alimente trebuie luate în considerare dacă pacientul nu ia în greutate în conformitate cu graficele de creștere; în caz contrar, administrarea Zoresan trebuie întreruptă.

Datele provenite din studii clinice pe pacienți cu o greutate corporală mai mică de 20 kg sunt limitate. Prin urmare, copiii cu vârsta de 6 ani și peste care au o greutate corporală mai mică de 20 kg trebuie să fie tratați cu atenție. Efectul pe termen lung al scăderii în greutate la pacienții copii și adolescenți asupra creșterii și dezvoltării nu este cunoscut.

Acidoză metabolică

Riscul de acidoză metabolică indusă de zonisamidă pare să fie mai frecvent și sever la copii și adolescenți. La această categorie de pacienți, trebuie să se efectueze evaluarea și monitorizarea corespunzătoare a concentrațiilor serice de bicarbonat (vezi pct. 4.4 „Acidoză metabolică” pentru atenționarea completă; vezi pct. 4.8 pentru incidența concentrațiilor scăzute de bicarbonat). Efectul pe termen lung al concentrațiilor scăzute de bicarbonat asupra creșterii și dezvoltării nu este cunoscut.

Zoresan nu trebuie utilizat ca medicație concomitentă la pacienți copii și adolescenți, împreună cu alți inhibitori de anhidrază carbonică, cum sunt topiramatul și acetazolamida (vezi pct. 4.5).

Litiază renală

Litiaza renală s-a produs la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.4 „Litiază renală” pentru atenționarea completă).

Unii pacienți, în special cei cu o predispoziție la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut de formare a calculilor renali, cu semne și simptome asociate cum ar fi colica renală, durerea renală sau durerea în flanc. Nefrolitiaza poate duce la leziuni renale cronice. Factorii de risc pentru nefrolitiază includ

formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază și hipercalciurie. Niciunul dintre acești factori de risc nu pot prezice în mod sigur formarea calculilor în timpul tratamentului cu zonisamidă.

Creșterea volumului de lichide ingerate și a volumului urinar poate ajuta la scăderea riscului de formare a calculilor, în special la pacienți care prezintă factori de risc predispozanți. Trebuie să se efectueze ultrasonograma renală, la indicația medicului. În cazul în care se detectează litiază renală, administrarea Zoresan trebuie întreruptă.

Disfuncție hepatică

Creșterea valorilor parametrilor hepatobiliari, cum ar fi alaninaminotransferaza (ALT), aspartataminotransferaza (AST), gama-glutamiltransferaza (GGT) și bilirubina, s-a produs la pacienții copii și adolescenți, fără un tipar consecvent în ceea ce privește observarea valorilor aflate peste limita normală. Cu toate acestea, dacă se suspectează un eveniment hepatic, funcția hepatică trebuie evaluată și trebuie să se ia în considerare întreruperea administrării de Zoresan.

Funcție cognitivă

Deficiențele cognitive la pacienții care suferă de epilepsie au fost asociate cu o patologie subiacentă și/sau cu administrarea tratamentului antiepileptic. În cadrul unui studiu cu zonisamidă placebo controlat la copii și adolescenți, proporția de pacienți cu deficiențe cognitive a fost numeric mai mare în grupul cu zonisamidă comparativ cu grupul cu placebo.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul Zoresan asupra enzimelor citocromului P450

Studiile in vitro care utilizează microzomi hepatici umani arată absența inhibării sau un grad mic de inhibare (<25%) a izoenzimelor 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4 ale citocromului P450, la niveluri ale zonisamidei aproximativ de două ori mai mari decât concentrațiile serice, relevante din punct de vedere clinic, ale substanței în stare liberă. Prin urmare, nu este de așteptat ca Zoresan să afecteze parametrii farmacocinetici ai altor medicamente prin intermediul mecanismelor mediate de citocromul P450, după cum a fost demonstrat, în condiții in vivo, în cazul carbamazepinei, fenitoinei, etinilestradiolului și desipraminei.

Potențialul Zoresan de a influența alte medicamente

Medicamente antiepileptice

La pacienții cu epilepsie, dozele de Zoresan administrate la starea de echilibru a concentrației plasmatice nu au condus la niciun efect relevant din punct de vedere farmacocinetic asupra carbamazepinei, lamotriginei, fenitoinei sau valproatului de sodiu.

Contraceptive orale

În cadrul studiilor clinice la pacienți sănătoși, dozele de Zoresan administrate la starea de echilibru a concentrației plasmatice nu au afectat concentrațiile serice ale etinilestradiolului sau noretisteronului din compoziția unui contraceptiv oral combinat.

Inhibitorii de anhidrază carbonică

Zoresan trebuie utilizat cu prudență la pacienții adulți cărora li se administrează concomitent inhibitori de anhidrază carbonică, cum sunt topiramat și acetazolamidă, deoarece datele existente sunt insuficiente pentru a exclude o posibilă interacțiune farmacodinamică (vezi pct. 4.4).

Zoresan nu trebuie utilizat ca medicație concomitentă la pacienți copii și adolescenți, împreună cu alți inhibitori de anhidrază carbonică, cum sunt topiramatul și acetazolamida (vezi pct. 4.4 „Copii și adolescenți”).

Substraturi ale P-gp

Un studiu in vitro arată că zonisamida este un inhibitor slab al P-gp (MDR1), cu o valoare a concentrației inhibitorii (CI50) de 267 μmol/l; în consecință, există potențialul teoretic ca zonisamida să afecteze farmacocinetica substanțelor care reprezintă substraturi ale P-gp. Se recomandă precauție la începerea sau oprirea tratamentului cu zonisamidă, precum și la modificarea dozei de zonisamidă la pacienții cărora li se administrează, de asemenea, medicamente care reprezintă substraturi ale P-gp (de exemplu, digoxină, chinidină).

Potențialul altor medicamente de a influența Zoresan

În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a lamotriginei nu a avut niciun efect evident asupra parametrilor farmacocinetici ai zonisamidei. Administrarea concomitentă a Zoresan cu alte medicamente care pot provoca litiază urinară poate crește riscul formării de calculi renali; de aceea, se recomandă evitarea administrării concomitente a unor asemenea medicamente.

Zonisamida este metabolizată parțial de către CYP3A4 (clivaj reductiv), precum și de către Nacetiltransferaze și prin conjugarea cu acidul glucuronic; de aceea, substanțele cu efect inductor sau inhibitor asupra acestor enzime pot influența parametrii farmacocinetici ai zonisamidei:

- Inducția enzimatică: expunerea la zonisamidă este mai mică la pacienții cu epilepsie cărora li se administrează inductori ai CYP3A4 cum sunt fenitoina, carbamazepina și fenobarbitona. Este puțin probabil ca aceste efecte să fie semnificative din punct de vedere clinic atunci când Zoresan este adăugat la tratamentul existent; cu toate acestea, în cazul întreruperii, ajustării sau introducerii dozelor medicației concomitente reprezentate de antiepileptice sau alte medicamente inductoare de CYP3A4 pot apărea modificări ale concentrațiilor de zonisamidă, caz în care este posibil să apară necesitatea ajustării dozei de Zoresan. Rifampicina este un inductor potent de CYP3A4. Dacă este necesară administrarea concomitentă, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, iar dozele de Zoresan și alte substraturi ale CYP3A4 trebuie ajustate în funcție de necesități.

- Inhibarea CYP3A4: Conform datelor clinice, inhibitorii de CYP3A4 cunoscuți, specifici și nespecifici, par să nu aibă niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai expunerii la zonisamidă. Dozele de ketoconazol (400 mg/zi) sau cimetidină (1200 mg/zi), administrate la starea de echilibru, nu au avut efecte relevante din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai dozelor unice de zonisamidă administrate la pacienții sănătoși. Cu toate acestea, în mod normal nu este necesară modificarea dozelor de Zoresan în cazul administrării asociate cu inhibitorii de CYP3A4 cunoscuți.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Zoresan și timp de o lună după oprirea acestuia.

Zoresan nu trebuie utilizat la femeile cu potențial fertil, care nu utilizează metode contraceptive eficace, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar și numai dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul pentru făt. Femeile cu potențial fertil tratate cu zonisamidă trebuie să primească recomandări medicale de specialitate. Femeile care intenționează să rămână gravide trebuie să efectueze un consult la medicul specialist curant pentru a se reevalua tratamentul cu zonisamidă și a se lua în considerare alte opțiuni de tratament.

Ca și în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea bruscă a tratamentului cu zonisamidă trebuie evitată, întrucât aceasta poate conduce la apariția crizelor de recul, care pot avea consecințe grave asupra femeii și asupra copilului nenăscut. Riscul de malformații congenitale crește de 2 până la 3 ori la copiii mamelor tratate cu un medicament antiepileptic. Cele mai frecvent raportate sunt keiloschizis, malformațiile cardiovasculare și defectele de tub neural. În comparație cu monoterapia, terapia antiepileptică cu medicamente multiple se asociază cu risc mai mare de malformații congenitale.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Zoresan la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu este cunoscut.

Datele provenite dintr-un studiu de registru sugerează o creștere a proporției de copii născuți cu greutate mică la naștere (GMN), prematur sau mici pentru vârsta gestațională (MVG). Aceste creșteri variază între aproximativ 5% și 8% pentru GMN, între aproximativ 8% și 10% pentru nașterile premature și între aproximativ 7% și 12% pentru MVG, toate valorile fiind în comparație cu mamele tratate prin monoterapie cu lamotrigină.

Zoresan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar și numai dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul pentru făt. Dacă se prescrie Zoresan în timpul sarcinii, pacientelor trebuie să li se ofere informații complete cu privire la vătămarea potențială a fătului și se recomandă utilizarea dozei minime eficace, împreună cu o monitorizare atentă.

Alăptarea

Zonisamida se excretă în laptele uman; concentrația din laptele matern este egală cu cea din plasma maternă. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Zoresan. Din cauza timpului lung de persistență al zonisamidei în organism, alăptarea nu trebuie reluată decât după o lună de la finalizarea tratamentului cu Zoresan.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele zonisamidei asupra fertilității umane. Studiile la animale au indicat modificări ale parametrilor de fertilitate .

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, având în vedere faptul că unii pacienți ar putea prezenta stări de somnolență sau dificultăți de concentrare, în special în fazele precoce ale tratamentului sau după o creștere a dozei, pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți în cursul activităților care necesită un grad ridicat de vigilență, de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În cadrul studiilor clinice, Zoresan s-a administrat la mai mult de 1200 de pacienți, dintre care mai mult de 400 au fost tratați cu Zoresan pe o perioadă de cel puțin 1 an. De asemenea, s-a acumulat o vastă experiență ulterioară punerii pe piață a zonisamidei, începând din 1989 în Japonia și începând din 2000 în SUA.

Trebuie reținut faptul că Zoresan este un derivat de benzisoxazol, care conține o grupare sulfonamidică. Reacțiile adverse grave de tip imun asociate cu medicamentele care conțin o grupare sulfonamidică includ erupții cutanate, reacții alergice și tulburări hematologice majore inclusiv anemie aplastică, care foarte rar poate fi letală .

Cele mai frecvente reacții adverse constatate în cadrul studiilor controlate, cu utilizare ca terapie adjuvantă, au fost somnolența, amețeala și anorexia. Cele mai frecvente reacții adverse în cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, cu administrare de monoterapie, în care s-a comparat zonisamida cu carbamazepina cu eliberare prelungită, au fost scăderea concentrațiilor serice ale bicarbonatului, scăderea apetitului alimentar și scăderea ponderală. Frecvența valorilor extrem de scăzute ale concentrațiilor serice de bicarbonat (o scădere sub 17 mEq/l și cu mai mult de 5 mEq/l) a fost de 3,8%. Frecvența scăderilor ponderale semnificative, cu cel puțin 20%, a fost de 0,7%.

Informații suplimentare privind grupe speciale de pacienți

Vârstnici

O analiză globală a datelor de siguranță a 95 pacienți vârstnici a evidențiat o frecvență relativ mai mare a raportărilor privind edemele periferice și pruritul, comparativ cu populația adultă. Analiza datelor ulterioare punerii pe piață sugerează faptul că pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mare prezintă o frecvență mai mare a următoarelor evenimente, comparativ cu populația generală: Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și sindromul de hipersensibilitate indus de medicamente (SHIM).

Copii și adolescenți

Profilul evenimentelor adverse al zonisamidei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani din cadrul studiilor clinice placebo controlate a fost similar celui al adulților. În rândul celor 465 de subiecți din baza de date privind siguranța la copii și adolescenți (inclusiv 67 de subiecți suplimentari din faza de prelungire a studiului clinic controlat) s-au înregistrat 7 decese (1,5%; 14,6/1000 de persoane-ani): 2 cazuri de status epilepticus, din care unul a fost legat de scăderea severă în greutate (10% în 3 luni) la un subiect subponderal și de incapacitatea ulterioară de a lua medicația; 1 caz de leziune la nivelul capului/hematom; și 4 decese la pacienții cu deficite neurologice funcționale anterioare din diverse cauze (2 cazuri de sepsie indusă de pneumonie/insuficiență de organe, 1 caz de moarte subită inexplicabilă la subiecții cu epilepsie (SUDEP, Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients) și 1 caz de leziune la nivelul capului). În total, 70,4% dintre subiecții copii și adolescenți cărora li s-a administrat ZNS în cadrul studiului controlat sau în faza de prelungire deschisă a acestuia au înregistrat cel puțin o măsurătoare a bicarbonatului sub 22 mmol/l provocată de tratament. Durata măsurătorilor scăzute ale bicarbonatului a fost, de asemenea, lungă (mediană de 188 zile).

O analiză globală a datelor privind siguranța provenite de la 420 de subiecți copii și adolescenți (183 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani și 237 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 și 16 ani, cu o durată de expunere medie de aproximativ 12 luni) a arătat o frecvență de raportare relativ mai ridicată a cazurilor de pneumonie, deshidratare, scădere a volumului transpirației, teste anormale ale funcției hepatice, otită medie, faringită, sinuzită și infecție a tractului respirator superior, tuse, epistaxis și rinită, durere abdominală, vărsături, erupție cutanată și eczemă, și febră, comparativ cu populația adultă (îndeosebi la subiecții cu vârsta sub 12 ani) și, cu o incidență scăzută, a cazurilor de amnezie, creștere a creatininei, limfadenopatie și trombocitopenie. Incidența scăderii greutății corporale cu peste 10% a fost de 10,7% (vezi pct. 4.4). În unele cazuri de scădere în greutate, s-a înregistrat o întârziere a trecerii la următorul stadiu Tanner și a maturizării osoase.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Au existat cazuri de supradozaj accidental sau intenționat la pacienți adulți, copii și adolescenți. În unele cazuri, supradozajul a fost asimptomatic, în special atunci când provocarea vărsăturilor și lavajul au fost efectuate cu promptitudine. În alte cazuri, supradozajul a fost urmat de simptome precum somnolență, greață, gastrită, nistagmus, mioclonie, comă, bradicardie, diminuarea funcției renale, hipotensiune și deprimare respiratorie. În cazul unui pacient care a utilizat o supradoză de Zoresan și clonazepam s-a înregistrat o valoare foarte ridicată a concentrației plasmatice de zonisamidă, de 100,1 μg/ml, la aproximativ 31 de ore după ingestie; pacientul a prezentat comă și deprimare respiratorie, dar și-a recăpătat cunoștința după cinci zile și nu a rămas cu sechele.

Tratament

Nu există antidoturi specifice pentru supradozajul cu Zoresan. Dacă se suspectează un supradozaj recent, ar putea fi indicată golirea stomacului prin lavaj gastric sau prin inducerea vărsăturilor, cu precauțiile obișnuite privind protecția căilor aeriene. Este indicată terapia de susținere generală care să includă monitorizarea frecventă a semnelor vitale și observația atentă. Zonisamida are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mare și prin urmare efectele sale pot fi persistente. Cu toate că nu a fost studiată în mod oficial ca tratament al supradozajului, hemodializa a redus concentrațiile plasmatice de zonisamidă la un pacient cu funcție renală diminuată și poate fi luată în considerare ca tratament al supradozajului, dacă există indicație clinică în acest sens.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX15.

Zonisamida este un derivat de benzisoxazol. Este un medicament antiepileptic care prezintă, in vitro, o slabă activitate asupra anhidrazei carbonice. Nu este înrudită chimic cu alte medicamente antiepileptice.

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al zonisamidei nu este pe deplin elucidat, dar se pare că implică acțiunea asupra canalelor de sodiu și calciu voltaj-dependente, cu întreruperea fluxului neuronal de descărcări sincronizate, reducerea propagării descărcărilor specifice crizei epileptice și întreruperea activității consecutive de tip epileptic. Zonisamida are, de asemenea, un efect modulator asupra procesului de inhibare neuronală GABA-mediat.

Efecte farmacodinamice

Activitatea anticonvulsivantă a zonisamidei s-a evaluat pe o varietate de modele, la mai multe

specii și cu crize induse sau native; zonisamida pare să acționeze ca un antiepileptic cu spectru larg la aceste modele. Zonisamida previne crizele provocate la testul electroșocului maximal și limitează răspândirea crizelor, inclusiv propagarea lor de la nivelul cortexului la structurile subcorticale, inhibând totodată activitatea epileptogenă de focar. Pe de altă parte, spre deosebire de fenitoină și carbamazepină, zonisamida acționează preferențial asupra crizelor care își au originea la nivel cortical.

Eficacitate și siguranță clinică

Monoterapia în tratamentul crizelor epileptice parțiale, cu sau fără generalizare secundară Eficacitatea zonisamidei în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP) la 583 subiecți adulți cu crize epileptice parțiale nou diagnosticate, cu sau fără crize epileptice tonico-clonice generalizate secundare. Subiecții au fost repartizați randomizat pentru a li se administra carbamazepină sau zonisamidă pentru o perioadă de tratament de până la 24 luni, în funcție de răspunsul terapeutic. Subiecților li s-au administrat doze care au fost crescute până la doza țintă inițială de carbamazepină 600 mg sau zonisamidă 300 mg. Subiecților care au prezentat o criză epileptică li s-au administrat doze care au fost crescute până la următoarea doză țintă de carbamazepină 800 mg sau zonisamidă 400 mg. Subiecții care au prezentat o altă criză epileptică au primit doze care au fost crescute până la doza țintă maximă de carbamazepină 1200 mg sau zonisamidă 500 mg. Subiecții care nu au prezentat crize epileptice timp de 26 săptămâni la administrarea dozei țintă au continuat cu acea doză

*Criteriul final principal

Tratament adjuvant pentru tratamentul pacienților adulți cu crize epileptice parțiale, cu sau fără generalizare secundară

La adulți, eficacitatea Zoresan s-a demonstrat în cadrul a 4 studii dublu-orb, placebo controlate, desfășurate pe durata a 24 de săptămâni, cu administrare o dată sau de două ori pe zi. Studiile au arătat că valoarea mediană a reducerii frecvenței crizelor parțiale este dependentă de doza de Zoresan, cu obținerea unei eficacități stabile la doze de 300-500 mg pe zi.

Copii și adolescenți

Medicație adjuvantă în tratamentul crizelor epileptice parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste)

La pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste), eficacitatea zonisamidei a fost demonstrată în cadrul unui studiu dublu-orb, placebo controlat care a inclus 207 subiecți și a avut o durată a tratamentului de până la 24 de săptămâni. S-a observat o scădere de minim 50% față de valoarea de referință a frecvenței crizelor epileptice în timpul perioadei de 12 săptămâni cu doză stabilă la 50% dintre subiecții tratați cu zonisamidă și la 31% dintre pacienții care primeau placebo.

Problemele de siguranță specifice care au fost întâmpinate în cadrul studiilor la copii și adolescenți au fost: scăderea apetitului alimentar și scăderea în greutate, scăderea concentrațiilor de bicarbonat, creșterea riscului de litiază renală și deshidratarea. Toate aceste efecte și, în mod specific, scăderea în greutate, pot avea implicații dăunătoare pentru creștere și dezvoltare și pot duce la deteriorarea stării generale de sănătate. În ansamblu, datele privind efectele pe termen lung asupra creșterii și dezvoltării sunt limitate.

Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Zonisamida este absorbită aproape complet după administrarea orală, atingând, în general, concentrațiile maxime serice sau plasmatice în decurs de 2 până la 5 ore după administrare. Se consideră că metabolizarea la primul pasaj este neglijabilă. Biodisponibilitatea absolută este estimată la aproximativ 100%. Biodisponibilitatea orală nu este influențată de alimente, deși atingerea concentrațiilor maxime serice sau plasmatice ar putea fi întârziată.

Valorile ASC și Cmax pentru zonisamidă au crescut în mod aproape liniar după administrarea unei doze unice situată în intervalul 100-800 mg, precum și după doze multiple cu administrare o dată pe zi, situate în intervalul 100-400 mg. Creșterea la starea de echilibru a fost ușor mai mare decât cea anticipată ținând cont de doză, acest lucru datorându-se probabil caracterului saturabil al legării zonisamidei de eritrocite. Starea de echilibru a concentrației plasmatice s-a atins în decurs de 13 zile. În urma administrării de doze unice intervine un grad de acumulare ușor mai mare decât cel anticipat.

Distribuție

Zonisamida se leagă de proteinele plasmatice umane în proporție de 40 - 50%, studiile in vitro indicând faptul că această cifră nu este afectată de prezența diverselor medicamente antiepileptice (mai exact, fenitoină, fenobarbitonă, carbamazepină și valproat de sodiu). Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 1,1 - 1,7 l/kg la adulți, indicând faptul că zonisamida se distribuie pe scară largă la nivelul țesuturilor. Rapoartele eritrocite/plasmă se situează la valori de aproximativ 15 pentru concentrațiile joase, și de aproximativ 3 pentru concentrațiile mai ridicate.

Metabolizare

Metabolizarea zonisamidei se face în principal prin clivajul reductiv al inelului benzisoxazolic al compusului primar, de către CYP3A4, cu formarea 2-sulfamoilacetilfenolului (SMAP) și, pe de altă parte, prin N-acetilare. În plus, compusul primar și SMAP pot fi supuse procesului de glucuronidare. Metaboliții, care nu pot fi detectați în plasmă, nu prezintă activitate anticonvulsivantă. Nu există dovezi care ar indica faptul că zonisamida și-ar induce propria metabolizare.

Eliminare

Clearance-ul aparent al zonisamidei la starea de echilibru, după administrarea orală, este de aproximativ 0,70 l/h, iar valoarea timpului de înjumătățire plasmatică terminal prin eliminare este de aproximativ 60 de ore, în absența inductorilor de CYP3A4. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu a fost dependent de doză și nu a fost afectat de administrarea repetată. Fluctuațiile concentrațiilor serice sau plasmatice în cadrul intervalului de dozare sunt mici (<30 %). Principala cale de excreție a metaboliților zosinamidei și a medicamentului în stare nemodificată este calea renală. Clearance-ul renal al zosinamidei nemodificate este relativ scăzut (aproximativ 3,5 ml/min); o proporție de aproximativ 15 - 30% din doză este eliminată în stare nemodificată.

Liniaritate/Non-liniaritate

Expunerea la zonisamidă crește în timp până când starea de stabilitate este atinsă după aproximativ 8 săptămâni. Când se compară același nivel de dozare, pacienții cu o masă corporală totală mai mare par să prezinte o valoare mai scăzută a concentrațiilor serice la starea de echilibru, dar acest efect pare să fie relativ modest. După ajustarea în funcție de efectul greutății, vârsta (≥12 ani) și sexul nu au niciun efect evident asupra expunerii la zonisamidă a pacienților cu epilepsie, la starea de echilibru a concentrației plasmatice. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul niciunui medicament antiepileptic, inclusiv al inductorilor CYP3A4.

Relație farmacocinetică/farmacodinamică

Zonisamida scade frecvența medie a crizelor epileptice în decurs de 28 de zile, iar scăderea este proporțională (log-liniară) cu concentrația medie de zonisamidă.

Grupe de pacienți cu caracteristici speciale

La pacienții cu insuficiență renală, clearance-ul renal al dozelor unice de zonisamidă s-a corelat în mod pozitiv cu clearance-ul creatininei. ASC-ul plasmatic al zonisamidei a fost crescut cu 35% la pacienții cu valori ale clearance-ului creatininei <20 ml/min (vezi și pct. 4.2.).

Pacienți cu funcție hepatică afectată: parametrii farmacocinetici ai zonisamidei la pacienții cu funcție hepatică afectată nu au fost studiați în mod adecvat.

Vârstnici: nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește aspectele farmacocinetice între pacienții tineri (21-40 de ani) și cei vârstnici (65-75 de ani).

Copii și adolescenți (5-18 ani): datele limitate existente indică faptul că parametrii farmacocinetici la copii și adolescenți, determinați la starea de echilibru a concentrației plasmatice, la doze zilnice de 1 mg/kg, 7 mg/kg sau 12 mg/kg administrate în mod fracționat, sunt similare cu cele observate la adulți, după ajustarea în funcție de greutate.

Date preclinice de siguranță

La câini, la nivele de expunere similare cu cele utilizate în practica clinică, s-au observat anumite modificări hepatice (mărirea ficatului, colorarea maronie întunecată, ușoara mărire a hepatocitelor cu apariția de corpi lamelari concentrici în citoplasmă și vacuolizarea citoplasmatică) asociate cu metabolizarea crescută, cu toate că ele nu au fost observate în cadrul studiilor clinice.

Zonisamida nu s-a dovedit genotoxică și nu a prezentat potențial carcinogenic.

Zonisamida a provocat anomalii de dezvoltare la șoareci, șobolani și câini, și a avut un efect letal asupra embrionului la maimuțe, în condițiile administrării în timpul perioadei de organogeneză la doze ale zonisamidei și niveluri plasmatice ale mamei similare sau mai mici decât nivelurile utilizate în scop terapeutic la om.

În cadrul unui studiu cu doze repetate privind toxicitatea orală la șobolanii tineri, la valori ale expunerii similare celor observate la pacienții copii și adolescenți la doza maximă recomandată, sau observat scăderi ale greutății corporale și modificări ale histopatologiei renale și ale parametrilor de patologie clinică, precum și modificări comportamentale. S-a considerat că modificările histopatologiei renale și ale parametrilor de patologie clinică au legătură cu inhibarea anhidrazei carbonice de către zonisamidă. Efectele la aceste valori ale dozei au fost reversibile în timpul perioadei de recuperare. La o valoare mai ridicată a dozei (de 2-3 ori expunerea sistemică comparativ cu expunerea terapeutică), efectele histopatologice renale au fost mai severe și numai parțial reversibile. Majoritatea reacțiilor adverse observate la șobolanii tineri au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu doze repetate la șobolani adulți privind toxicitatea zonisamidei, însă picăturile hialine din epiteliul tubilor renali și hiperplazia tranzitorie au fost observate numai în cadrul studiului la șobolani tineri. La aceste valori mai ridicate ale dozei, șobolanii tineri au manifestat o scădere a parametrilor de creștere, învățare și dezvoltare. Aceste efecte au fost considerate ca fiind probabil legate de greutatea corporală scăzută și de efectele farmacologice exagerate ale zonisamidei la doza maximă tolerată.

La șobolani, s-a observat scăderea numărului de corpi luteici și de locuri de implantare la valori ale expunerii echivalente cu doza terapeutică maximă la om; ciclurile estrale neregulate și o scădere a numărului de fetuși vii au fost observate la valori ale expunerii de trei ori mai mari.

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

Lista excipienților

Conținutul capsulei

Celuloză microcristalină (PH101)

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal

Ulei de ricin hidrogenat

Capsula (Zoresan 25 mg și Zoresan 50 mg)

Oxid galben de fier

Oxid negru de fier

Dioxid de titan

Laurilsulfat de sodiu

Gelatină

Capsula (Zoresan 100 mg)

Oxid roșu de fier

Dioxid de titan

Laurilsulfat de sodiu

Gelatină

Incompatibilități

Nu este cazul.

Perioada de valabilitate

36 luni

Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperaturi sub 25ºC. A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor.

 

DEȚINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Kusum Healthcare Pvt. Ltd.

SP-289(A), RIICO Industrial Area

Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan),

India