НОКЛАД®
планшет
КОММЕРЧЕСКОЕ НАЗВАНИЕ
Noclaud®DCI действующего вещества цилостазол
СОЧИНЕНИЕ
1 таблетка содержит:
активное вещество: цилостазол 50 мг или 100 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кальция кармеллоза,
гипромеллоза 2910, стеарат магния.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки.
ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВА
Таблетки 50 мг
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, со скошенными краями, без или почти без запаха, с гравировкой в виде стилизованной буквы Е на одной стороне и цифрой "601" - на противоположной стороне таблетки.
Таблетки 100 мг
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, со скошенными краями, без или почти без запаха, с надписью стилизованной буквой Е и цифрой "602" на одной стороне таблетки.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА и код АТХ
Антитромботические средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина, B01AC23.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамические свойства
На основании данных, полученных в девяти плацебо-контролируемых исследованиях (в которых 1634 пациента подвергались воздействию цилостазола), было продемонстрировано, что цилостазол улучшает толерантность к физической нагрузке, определяемую на основе изменений абсолютного расстояния в
Перемежающаяся хромота (DAC, или максимальное расстояние ходьбы) и Начальная дистанция хромоты (DIC, или расстояние безболезненной ходьбы) на тестовой беговой дорожке.
После 24 недель лечения цилостазолом в дозе 100 мг два раза в день наблюдалось увеличение средних значений DAC между 60,4 и 129,1 метра и, в то же время, увеличение средних значений DIC между 47,3 и 93,6 метрами.
Метаанализ, основанный на различиях между средневзвешенными значениями на уровне девяти исследований, показал наличие общего абсолютного улучшения после сравнения со значительным значением 42 м в отношении максимального расстояния ходьбы.
(DAC) в случае лечения цилостазолом в дозе 100 мг два раза в сутки по сравнению с улучшением, наблюдаемым у пациентов, получавших плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Судя по всему, это
эффект был ниже у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами без диабета.
Исследования на животных выявили сосудорасширяющие эффекты цилостазола, что также было продемонстрировано в небольших исследованиях, проведенных с участием людей.
при котором кровоток в голеностопном суставе измеряли с помощью плетизмографии с
тензометрический датчик.
Цилостазол также ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток крысы и гладкомышечных клеток человека in vitro и ингибирует высвобождение тромбоцитарного фактора роста и PF-4.
на уровне тромбоцитов человека.
Исследования, проведенные на животных и человеке (in vivo и ex vivo), показали, что цилостазол вызывает обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агентов агрегации (включая напряжение сдвига,
арахидоновая кислота, коллаген, АДФ и адреналин); у человека ингибирующий эффект сохраняется до 12 часов, а после прекращения введения цилостазола восстановление агрегации происходит в течение 48-96 часов, без рикошета с
гиперагрегируемость. Влияние на циркулирующие липиды плазмы изучали у пациентов, получавших цилостазол.
Через 12 недель, по сравнению с плацебо, лечение цилостазолом в дозе 100 мг два раза в день привело к снижению уровня триглицеридов на 0,33 ммоль/л (15%) и повышению ЛПВП-холестерина на 0,10 ммоль/л (10%).
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IV было проведено для оценки долгосрочных эффектов цилостазола с акцентом на смертность и безопасность.
В общей сложности 1439 пациентов с перемежающейся хромотой и без сердечной недостаточности получали лечение цилостазолом или плацебо в течение периода до трех лет.
Что касается смертности, частота смертельных случаев, наблюдаемых в течение 36 месяцев лечения исследуемым препаратом, на основании кривых Каплана-Мейера, при медиане времени приема исследуемого препарата 18 месяцев, составила 5,6% (95% ДИ от 2,8 до 8,4%). ) для цилостазола и 6,8% (95% ДИ между 1,9
и 11,5%) для плацебо. Длительное лечение цилостазолом не вызывало вопросов безопасности.
Фармакокинетические свойства
Поглощение
После приема повторных доз цилостазола по 100 мг 2 раза в сутки в
у пациентов с заболеваниями периферических сосудов равновесное состояние достигается в течение 4 дней.
Распределение Цилостазол на 95-98% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.
Дигидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками плазмы в пропорции 97,4% и 66% соответственно. Биотрансформация
Основными изоферментами, участвующими в метаболизме, являются изоферменты системы цитохрома Р-450: CYP3A4, в меньшей степени CYP2C19 и еще в меньшей степени CYP1A2. Существует два основных метаболита: дигидроцилостазол с действием
антиагрегант в 4-7 раз сильнее, чем неметаболизирующее активное вещество, а 4'-транс-гидроксицилостазол в пять раз менее активен.
Концентрации в плазме (измеряемые по AUC) дигидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов составляют приблизительно 41% и 12% соответственно от концентраций цилостазола.
увольнять
Кажущийся период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Существует два основных метаболита: дигидроцилостазол и 4'-транс-гидрокси.
цилостазол, оба имеют одинаковый кажущийся период полувыведения.
Цилостазол выводится в основном путем метаболизма с последующим выведением метаболитов с мочой.
Основным путем выведения является мочевой (74%), любое оставшееся количество выводится с фекалиями.
Неизмененное количество цилостазола не выводится с мочой, и менее 2% дозы выводится в виде метаболита дигидроцилостазола. Приблизительно 30 % дозы выводится с мочой в виде 4'-транс-гидрокси метаболита.
Остальное количество выводится в виде метаболитов, не превышающих 5% от общего количества выведенного из организма.
Линейность/нелинейность
Значения Cmax цилостазола и его основных циркулирующих метаболитов субпропорционально увеличиваются с увеличением дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозе.
Не было выявлено индуцирующего действия цилостазола на микросомальные ферменты печени.
Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов существенно не менялась в зависимости от возраста или пола у здоровых добровольцев в возрасте от 50 до 50 лет.
и 80 лет.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Cmax и AUC были на 29 % и 39 % ниже соответственно по сравнению с
с субъектами с нормальной функцией почек. Значения Cmax и AUC дигидрометаболита были на 41% и 47% ниже, соответственно, у субъектов с тяжелой почечной дисфункцией по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Значения Cmax и AUC
метаболита 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173% и 209% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Препарат не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина ≤25 мл/мин.
Нет данных для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, и, учитывая, что цилостазол интенсивно метаболизируется ферментами печени, препарат не следует применять у этих пациентов.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
Ноклауд® показан пациентам с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий II стадии по Фонтену) для увеличения дистанции
максимальная дистанция безболезненной ходьбы.
Ноклауд® показан для использования в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых изменился образ жизни (включая отказ от курения и программы упражнений).
физические упражнения [под наблюдением]) и другие соответствующие терапевтические формы не смогли в достаточной степени улучшить симптомы перемежающейся хромоты.
ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Рекомендуемая доза составляет 100 мг цилостазола 2 раза в сутки.
Назначать цилостазол должен врач, имеющий опыт лечения перемежающейся хромоты.
Врач должен повторно осмотреть пациента через 3 месяца лечения с учетом
рассмотреть вопрос о прекращении лечения цилостазолом, если наблюдается неадекватный эффект или если симптомы не улучшились.
Пациенты, получающие цилостазол, должны продолжать поддерживать изменения образа жизни (отказ от курения и физические упражнения), а также сопутствующую фармакологическую терапию (например, антитромбоцитарную и гиполипидемическую терапию) для снижения риска сердечно-сосудистых событий.
Цилостазол не заменяет эти методы лечения.
Рекомендуется уменьшить дозу до 50 мг 2 раза в сутки у пациентов, которым одновременно назначают препараты с выраженным угнетающим действием на
CYP3A4, например некоторые макролиды, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы или препараты, сильно ингибирующие CYP2C19, например омепразол.
пожилой
Особых рекомендаций по применению у пациентов пожилого возраста нет.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения у детей и подростков еще не установлены.
Нарушение функции почек
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤
25 мл/мин.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы у пациентов с легкими заболеваниями печени не требуется. Данные о применении у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.
Поскольку цилостазол интенсивно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Способ администрирования
Ноклауд® следует вводить за 30 мин до завтрака и, соответственно, перед ужином. Прием цилостазола с пищей приводит к
к повышению максимальной концентрации в плазме (Cmax) цилостазола, что может быть связано с увеличением частоты побочных реакций.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Это лекарство подлежит дополнительному наблюдению. Это позволит вам быстро идентифицировать новую информацию по безопасности.
Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.
Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были головная боль (у > 30 % субъектов), диарея и нарушение стула (у > 15 % субъектов). Эти реакции обычно были легкой или умеренной интенсивности.
и иногда облегчались уменьшением дозы.
Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период, описаны ниже.
Побочные реакции указаны в соответствии с классификацией MedDRA по устройствам, системам и
органов и в зависимости от частоты. Соглашение о частоте MedDRA
Очень часто (>1/10) Часто (>1/100 и <1/10)
Нечасто (>1/1000 и <1/100)
Редко (>1/10000 и <1/1000) Очень редко (<1/10000) С неизвестной частотой (которая не может быть оценена по имеющимся данным).
Гематологические и лимфатические нарушения
Часто: экхимозы.
Нечасто: анемия.
Редко: удлинение времени кровотечения, тромбоцитемия.
С неизвестной частотой: склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.
Нарушения иммунной системы
Реже: аллергические реакции.
Нарушения обмена веществ и питания
Частые: отеки (периферические, мимические), анорексия.
Реже: гипергликемия, сахарный диабет.
Психические расстройства
Нечасто: тревога.
Заболевания нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение.
Реже: бессонница, неестественные сновидения.
С неизвестной частотой: парезы, гипестезия.
Заболевания глаз
С неизвестной частотой: конъюнктивит.
Акустические и вестибулярные расстройства
С неизвестной частотой: шум в ушах.
Сердечные расстройства
Часто: сильное сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмии, желудочковая экстрасистолия.
Реже: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность.
застойная, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обмороки.
Сосудистые расстройства
Реже: глазное кровотечение, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, неуточненное кровотечение, ортостатическая гипотензия.
С неизвестной частотой: приливы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, кровоизлияние в мозг, легочное кровотечение, кровоизлияние в мышцы, кровотечение из дыхательных путей, подкожное кровоизлияние.
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Частые: ринит, фарингит.
Реже: одышка, пневмония, кашель.
Частота неизвестна: интерстициальная пневмония.
Желудочно-кишечные расстройства
Очень часто: диарея, аномальный вид кала.
Частые: тошнота и рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе.
Реже: гастрит.
Гепатобилиарные расстройства
С неизвестной частотой: гепатит, нарушение функции печени, желтуха.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Частые: транзиторная сыпь, зуд.
С неизвестной частотой: экзема, кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.
Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Нечасто: миалгия.
Заболевания почек и мочевыводящих путей
Редко: почечная недостаточность, нарушение функции почек.
С неизвестной частотой: гематурия, поллакиурия.
Общие расстройства и на уровне места введения
Часто: боль в груди, астения.
Нечасто: озноб, общее недомогание.
Частота неизвестна: лихорадка, боль.
Диагностические исследования
С неизвестной частотой: повышение концентрации мочевой кислоты в плазме, усиление уремии, повышение уровня креатинина.
Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков наблюдалось в случае одновременного приема цилостазола с другими вазодилататорами, вызывающими
рефлекторная тахикардия, например блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового типа.
Единственным нежелательным явлением, которое привело к прекращению лечения у ≥ 3% пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другими частыми причинами прекращения лечения были учащенное сердцебиение и диарея (по 1,1%).
Цилостазол как действующее вещество может быть связан с повышенным риском кровотечения, риск, который может быть потенцирован в результате одновременного применения с любым другим лекарственным средством, обладающим таким же потенциалом.
Риск внутриглазного кровоизлияния может быть повышен у пациентов с сахарным диабетом.
У пациентов старше 70 лет наблюдалось увеличение частоты случаев диареи и сердцебиения.
Сообщение о побочных реакциях
В случае возникновения побочных реакций, в том числе не описанных в инструкции, рекомендуется прекратить прием препарата.
Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск.
медицины. Медицинские работники могут сообщать о подозрениях на нежелательные реакции в местные органы фармаконадзора.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
- Тяжелая почечная недостаточность: клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин.
- Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность.
- Хроническая сердечная недостаточность.
- Беременность.
- Пациенты с любой известной геморрагической предрасположенностью (например, активная гастродуоденальная язва, недавно перенесенный геморрагический инсульт [в течение последних шести месяцев], пролиферативная диабетическая ретинопатия, недостаточно контролируемая артериальная гипертензия).
- Пациенты с желудочковой тахикардией, фибрилляцией желудочков или мультифокальной желудочковой эктопией в анамнезе, получавшие или не получавшие адекватного лечения, а также пациенты с удлинением интервала QTc.
- Пациенты с тяжелой тахиаритмией в анамнезе.
- Пациенты, получающие одновременно два или более дополнительных антитромбоцитарных или антикоагулянтных препарата (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);
- Больные с нестабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда в течение последних 6 мес или коронарным вмешательством в течение последних 6 мес.
передозировка
Информация об острой передозировке у людей ограничена. Можно ожидать такие признаки и симптомы, как сильная головная боль, диарея, тахикардия и, возможно, сердечные аритмии.
Пациентов следует держать под наблюдением и проводить симптоматическое лечение.
Содержимое желудка должно быть эвакуировано путем вызывания рвоты или промывания желудка, в зависимости от обстоятельств.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ОСОБЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ
Показание к лечению цилостазолом следует устанавливать с осторожностью, учитывая другие варианты лечения, такие как реваскуляризация.
Учитывая механизм действия, цилостазол может вызывать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с введением цилостазола, составляет примерно от 5 до 7 ударов в минуту; у пациентов из группы риска это может привести к развитию стенокардии.
Во время лечения цилостазолом рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые могут подвергаться высокому риску серьезных нежелательных явлений со стороны сердца из-за увеличения частоты сердечных сокращений, например за пациентами с
стабильная коронарная артерия, а применение цилостазола противопоказано пациентам с нестабильной стенокардией, или инфарктом миокарда/коронарным вмешательством в течение последних 6 мес, или тяжелыми тахиаритмиями в анамнезе.
Необходима осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий.
Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения следует сообщать о любых эпизодах кровотечения или легких кровоподтеках. В случае кровоизлияния в сетчатку введение цилостазола следует прекратить. См. отсек
«Противопоказания» и «Взаимодействие с другими препаратами, другие виды взаимодействий» для получения дополнительной информации о риске кровотечения.
Учитывая ингибирующее действие цилостазола на агрегацию тромбоцитов, в контексте хирургического вмешательства может возникнуть повышенный риск кровотечения.
(в том числе в случае малоинвазивных вмешательств, таких как удаление зуба).
Если пациенту предстоит плановая операция, а антиагрегантный эффект не нужен, лечение цилостазолом следует прекратить за 5 дней до операции.
Редко или очень редко сообщалось о гематологических нарушениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию.
Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако некоторые случаи панцитопении и апластической анемии имели фатальные последствия.
Помимо сообщения об эпизодах кровотечения и частых синяках, пациентов следует предупредить о необходимости незамедлительно сообщать о любых других симптомах, таких как лихорадка и фарингит, которые также могут свидетельствовать о
раннее развитие дискразий крови. Общий анализ крови необходим при подозрении на инфекцию или наличии других клинических признаков дискразии крови. Введение цилостазола обязательно
немедленно прекращают, если есть клинические или лабораторные признаки гематологических отклонений.
В случае пациентов, которым одновременно вводили сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, было очевидно повышение концентрации цилостазола в плазме. В таких случаях рекомендуется доза цилостазола 50 мг.
два раза в сутки (дополнительную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами, другие виды взаимодействий»).
Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении цилостазола одновременно с любым другим препаратом, способным снижать АД, в связи с возможностью дополнительного гипотензивного эффекта, при рефлекторной тахикардии.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении цилостазола с другими препаратами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов.
Применение при беременности и грудном вскармливании
Задача
Отсутствуют достаточные данные о применении цилостазола беременными женщинами. Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Ноклауд® не следует применять во время беременности.
кормление грудью
В исследованиях на животных сообщалось об экскреции цилостазола с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли цилостазол с грудным молоком. Учитывая потенциальное вредное воздействие на новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, в условиях, в которых мать
лечится цилостазолом, применение Ноклауда® не рекомендуется в период грудного вскармливания.
Влияние на способность к вождению автотранспорта или работе с механизмами Ноклауд® может вызывать головокружение, в связи с чем пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ, ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Цилостазол является ингибитором ФДЭ III с антиагрегантным действием. В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, прием цилостазола в дозе 150 мг
два раза в день, в течение пяти дней, не привело к увеличению времени
кровотечение.
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
Краткосрочное введение (в течение 4 дней или менее) АСК одновременно с цилостазолом показало увеличение на 23-25% ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivo по сравнению с применением только АСК.
Тенденций к увеличению частоты побочных реакций геморрагического типа у пациентов, получавших одновременно цилостазол и АСК, по-видимому, не наблюдалось, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.
Клопидогрел и другие антитромбоцитарные препараты Одновременное применение цилостазола и клопидогреля не влияло на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследования показали более длительное время кровотечения при лечении только клопидогрелом, а сопутствующее введение цилостазола не приводило к
никакого значительного дополнительного влияния на время кровотечения.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Через определенные промежутки времени следует контролировать время кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые дополнительно получают два или более антитромбоцитарных/антикоагулянтных препарата.
В исследовании CASTLE при одновременном применении клопидогрела, АСК и цилостазола наблюдалась повышенная частота кровотечений.
Пероральные антикоагулянты, такие как варфарин
В клинических испытаниях однократной дозы не наблюдалось ингибирования метаболизма варфарина и влияния на параметры свертывания крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако в этом случае рекомендуется соблюдать осторожность
пациентов, получающих одновременно цилостазол и антикоагулянт, и необходим частый контроль для уменьшения вероятности кровотечения.
Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые дополнительно получают два или более антитромбоцитарных/антикоагулянтных препарата.
Ингибиторы фермента цитохрома Р-450 (CYP)
Цилостазол интенсивно метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени CYP1A2. Дигидрометаболит, который в 4-7 раз эффективнее ингибирует агрегацию тромбоцитов по сравнению с цилостазолом, по-видимому, образуется в основном под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, эффективность которого составляет одну пятую от эффективности цилостазола, по-видимому, образуется главным образом под действием CYP2C19. Таким образом,
препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы) или CYP2C19 (такие как ингибиторы протонной помпы, ИПП), повышают общую фармакологическую активность и могут обладать способностью потенцировать побочные реакции цилостазола. Следовательно, для пролеченных больных
одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4 или CYP2C19 рекомендуемая доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.
Одновременное применение цилостазола с эритромицином (ингибитором CYP3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 72 %, сопровождаемому увеличением AUC дигидрометаболита на 6 % и увеличением AUC метаболита на 119 %.
`-транс-гидрокси.
На основании AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34% в случае одновременного применения с эритромицином. Согласно этим данным, рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при приеме внутрь.
одновременно с эритромицином и подобными препаратами (например, кларитромицином).
Одновременное применение кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к увеличению AUC цилостазола на 117 %, что сопровождалось снижением AUC дигидрометаболита на 15 % и увеличением AUC дигидрометаболита на 87 %.
4'-транс-гидроксиметаболит. На основании AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% в случае одновременного приема с кетоконазолом.
Согласно этим данным, рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и аналогичными препаратами (например, итраконазолом).
Одновременное применение цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 44 %, сопровождаемому увеличением AUC дигидрометаболита на 4 % и увеличением AUC метаболита на 43 %.
`-транс-гидрокси.
На основании AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19% при одновременном применении с дилтиаземом. На основании этих данных коррекция дозы не требуется.
Прием однократной дозы цилостазола 100 мг с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказал заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. На основании этих данных коррекция дозы не требуется. Клинически значимое влияние на действие цилостазола все же возможно в случае употребления большего количества грейпфрутового сока.
Одновременное применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22 %, сопровождаемому увеличением AUC дигидрометаболита на 68 % и снижением AUC 4'-конца на 36 %. - транс-гидроксиметаболит. На основании AUC общая фармакологическая активность увеличивается на 47% в случае одновременного приема с омепразолом. Согласно этим данным, рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с омепразолом.
Субстраты для ферментов цитохрома Р-450
Было показано, что цилостазол увеличивает на 70% AUC ловастатина (чувствительный субстрат для CYP3A4) и его β-оксикислоты. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами для
CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении статинов, метаболизирующихся CYP3A4, например, симвастатина,
аторвастатин и ловастатин. Индукторы фермента цитохрома Р-450
Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой продырявленный) на фармакокинетику цилостазола еще не оценивали. Теоретически антитромбоцитарный эффект может изменяться и должен тщательно контролироваться в случае одновременного применения цилостазола с индукторами CYP3A4 и
CYP2C19.
В клинических исследованиях было установлено, что курение (с индуцирующим эффектом CYP1A2) снижает концентрацию цилостазола в плазме на 18%.
Другие возможные взаимодействия
Требуется осторожность при одновременном назначении цилостазола с другим препаратом, обладающим потенциалом для снижения АД, в связи с возможностью дополнительного гипотензивного эффекта, при тахикардии.
рефлекс.
ПРЕЗЕНТАЦИЯ, УПАКОВКА
Таблетки 50 мг, 100 мг. По 14 таблеток в блистере. По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
хранилище
Хранить при температуре ниже 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
УСЛОВИЯ ДЕЙСТВИЯ
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
ЛЕГАЛЬНОЕ ПОЛОЖЕНИЕ
По рецепту врача.
ДАТА ПОСЛЕДНЕЙ РЕДАКЦИИ ТЕКСТА
апрель 2015 г.
ОБЛАДАЕТ РЕГИСТРАЦИОННЫМ СВИДЕТЕЛЬСТВОМ
Egis Pharmaceuticals PLC H-1106 Будапешт, улица Керестури 30-38.
ВЕНГРИЯ
НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ПРОИЗВОДИТЕЛЯ
Egis Pharmaceuticals PLC H-1165 Budapest, Bökényföldi út 118-120.
ВЕНГРИЯ
В случае возникновения побочных реакций сообщить в отдел фармаконадзора.
Агентство лекарственных средств и медицинских изделий (тел.: 022 88-43-38)
