РОСУЛИП

таблетки

Торговое название

Розовая губа

DCI активного вещества

розувастатин

состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: розувастатин 5 мг (в виде розувастатина цинка 5,34 мг), розувастатин 10 мг (в виде розувастатина цинка 10,68 мг), розувастатин 20 мг (в виде розувастатина цинка 21,36 мг), розувастатин 40 мг (в виде розувастатина цинка 42,72 мг),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кросповидон, магния стеарат, поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк.

Лекарственная форма

Таблетки

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВА

Розулип 5 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с запахом или практически без него, с маркировкой в ​​виде стилизованной буквы Е на одной стороне и цифры 591 на другой стороне таблетки.

Розулип 10 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с запахом или практически без него, с маркировкой в ​​виде стилизованной буквы Е на одной стороне и цифры 592 на другой стороне таблетки.

Розулип 20 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, без запаха или практически без запаха, с маркировкой стилизованной буквы Е на одной стороне и цифрой 593 на другой стороне таблетки.

Розулип 40 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, слегка двояковыпуклые, с запахом или практически без него, с маркировкой в ​​виде стилизованной буквы Е на одной стороне и цифры 594 на другой стороне таблетки.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА и код АТХ

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, C10AA07

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, ограничивающего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина в организме.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, увеличивая поглощение и катаболизм ЛПНП, и ингибирует печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым снижая общее количество ЛПОНП и частиц ЛПНП. .

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (холестерин ЛПВП).

Также розувастатин снижает концентрацию аполипопротеина B (Apo-B), не-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG и повышает уровень аполипопротеина AI (ApoA-I).

Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего холестерина/ХС-ЛПВП, не-ХС-ЛПВП/ХС-ЛПВП и Апо-В/АпоА-I.

Таблица 1. Дозозависимый ответ пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (среднее процентное изменение от скорректированного исходного уровня)

Доза	Н	ЛПНП-Х	Общий холестерин	ЛПВП-Х	триглицериды	NonHDL-C	Апо-В	АпоА-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 мг	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 мг	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 мг	17	-55	-40	8	-2.3	-51	-46	5
40 мг	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение недели после начала лечения, а 90% максимального ответа достигается через 2 недели. Максимальный ответ обычно достигается через 4 недели и сохраняется после этого.

Фармакокинетические свойства

Поглощение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается более чем через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

распределение

Розувастатин интенсивно поглощается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и элиминации холестерина ЛПНП. Кажущийся объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л.Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин метаболизируется в ограниченной степени (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показали, что розувастатин является плохим субстратом для зависимого от цитохрома Р450 метаболизма. В метаболизме препарата в основном участвует CYP2C9, в меньшей степени – изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6. Основными идентифицированными метаболитами являются N-десметил- и лактон-метаболиты. Метаболит N-десметил приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, в то время как метаболит лактона считается клинически неактивным. Розувастатин отвечает за ингибирование активности более чем 90% циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы.

увольнять

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остальная часть выводится с мочой. Около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при более высоких дозах. Среднее геометрическое плазменного клиренса составляет примерно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поглощение розувастатина печенью осуществляется с участием мембранного белка-переносчика органических анионов С (ОАТР-С). Эта транспортная система важна для элиминации розувастатина печенью.

Линейность /нелинейность

Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально вводимой дозе. Введение нескольких суточных доз не сопровождается изменениями фармакокинетических параметров.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Клинически значимых возрастных или половых изменений фармакокинетики розувастатина не обнаружено. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев (см. ниже «Дети и подростки»).

Раса

Фармакокинетические исследования показали примерно 2-кратное увеличение средней площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) и Cmax у азиатских субъектов (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидной популяцией; У азиатских индийцев наблюдается примерно 1,3-кратное увеличение AUC и Cmax.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между европеоидной и чернокожей группами населения.

Пациенты с почечной недостаточностью

По результатам клинических исследований, проведенных у пациентов с нарушением функции почек, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на концентрацию розувастатина или его N-десметилового метаболита в плазме крови.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови была в 3 раза выше, а концентрация метаболита N-десметила в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные концентрации розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с печеночной недостаточностью

По результатам клинических исследований, проведенных на пациентах с различной степенью поражения печени, не наблюдалось повышенного воздействия розувастатина у пациентов с показателем по шкале Чайлд-Пью 7 и менее.

Однако у 2 пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью системное воздействие розувастатина было как минимум в 2 раза выше по сравнению с пациентами с более низкими баллами по шкале Чайлд-Пью. Опыт лечения пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствует.

Генетический полиморфизм

Белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP участвуют в элиминации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Для отдельных полиморфизмов SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA характерно увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,7 и 2,4 раза соответственно по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.

Дети и подростки

Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не охарактеризованы. Небольшое фармакокинетическое исследование розувастатина (принимаемого в виде таблеток) у 18 детей показало, что экспозиция у детей сопоставима с экспозицией у взрослых. Кроме того, результаты показывают, что больших отклонений в дозовой пропорциональности не ожидается.

Терапевтические показания

Лечение гиперхолестеринемии

Препарат показан взрослым, подросткам и детям в возрасте 10 лет и старше при первичной гиперхолестеринемии (тип IIа, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемии (тип IIb), в сочетании с диетой при ответе на диету и другие немедикаментозные препараты. методы (например, физические упражнения, потеря веса) неадекватны.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетой и другими гиполипидемическими методами лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения неадекватны.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

Профилактика серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском первого сердечно-сосудистого события в сочетании с коррекцией других факторов риска.

Лечение атеросклероза у больных, нуждающихся в снижении уровня липидов, с целью замедления прогрессирования и сдерживания развития патологии.

Дозы и способ применения

Перед началом лечения больному назначают стандартную диету с низким содержанием холестерина, которую необходимо соблюдать и во время лечения розувастатином. Доза подбирается индивидуально в зависимости от цели терапии и полученного результата. Текущие общепринятые руководства по лечению используются для коррекции дозы.

Режим дозирования

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в день как для пациентов, ранее не получавших лечения, так и для пациентов, переведенных с лечения другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. При коррекции начальной дозы препарата необходимо учитывать индивидуальную холестеринемию пациента, риск развития сердечно-сосудистых патологий, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. ниже). Коррекция дозы при необходимости может производиться с интервалом не менее 4 недель. В связи с повышенным риском развития побочных реакций при дозе 40 мг переход на максимальную дозу (40 мг) будет осуществляться только у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых патологий (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией). , если ожидаемый результат не был получен при приеме дозы 20 мг. Переход на дозу 40 мг будет осуществляться при условии, что пациенты будут находиться под стандартным наблюдением. Кроме того, начало лечения препаратом Розулип, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 40 мг рекомендуется проводить под наблюдением врача.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий доза составляла 20 мг в сутки.

Дети и подростки

Применение у детей и подростков должно осуществляться специалистами.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики II стадии по Таннеру и выше и девочки, у которых наступил не менее одного года после менархе):

У детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычная начальная доза составляет 5 мг в сутки. Обычная доза составляет от 5 до 20 мг перорально один раз в день. Титрование следует проводить в соответствии с реакцией и переносимостью у детей, как указано в рекомендациях по педиатрическому лечению. Дети и подростки должны начинать гиполипидемическую диету перед началом лечения розувастатином; эту диету следует продолжать во время лечения розувастатином. Безопасность и эффективность доз более 20 мг у этой популяции не изучались.

Таблетки по 40 мг не назначают детям и подросткам.

Дети до 10 лет

Опыт применения у детей младше 10 лет ограничен небольшим числом детей (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Поэтому розувастатин не рекомендуется применять у детей младше 10 лет.

пожилой

Рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг. Дальнейшая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренной почечной недостаточностью. Назначение Розулипа пациентам с тяжелой почечной недостаточностью противопоказано независимо от дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью 7 или ниже повышенного системного воздействия розувастатина не наблюдалось. Однако повышенное системное воздействие наблюдалось у пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью. У таких пациентов следует рассмотреть возможность оценки функции почек. Нет клинического опыта у пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9.

Розувастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Раса

У субъектов азиатского происхождения отмечалось повышенное системное воздействие.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам азиатского происхождения.

Генетический полиморфизм

Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. У пациентов с неизвестным генотипом с.521СС или с.421АА максимальная доза Розулипа, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет 20 мг в сутки.

Дозы у пациентов с факторами риска, предрасполагающими к миопатии

Рекомендуемая начальная доза у пациентов с факторами риска, предрасполагающими к миопатии, составляет 5 мг.

Некоторым из этих пациентов доза 40 мг противопоказана.

Одновременное применение с другими препаратами

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе рабдомиолиза) повышается при одновременном приеме розувастатина с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови в результате взаимодействия с упомянутыми выше белками-транспортерами (например, таким препаратом является циклоспорин, также некоторые ингибиторы протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности будут назначаться альтернативные препараты, при необходимости рекомендуется временное прекращение приема розувастатина. В тех случаях, когда невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, следует тщательно оценить соотношение польза/риск, связанное с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина.

Способ администрирования

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, для внутреннего приема.

Препарат Розулип можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Побочные эффекты

Побочные реакции, возникающие при приеме розувастатина, обычно слабо выражены и преходящи. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены из исследования из-за нежелательных явлений.

Частота этих нежелательных явлений была классифицирована следующим образом:

Часто (≥1/100 и <1/10)

Нечасто (≥1/1000 и <1/100)

Редко (≥1/10000 и <1/1000)

Очень редко (<1/10000)

С неизвестной частотой (которая не может быть оценена по имеющимся данным).

Ниже представлен профиль побочных реакций, основанный на данных клинических испытаний и обширном постмаркетинговом опыте . Побочные реакции представлены по системам органов и частоте встречаемости.

Гематологические и лимфатические нарушения: редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Эндокринные нарушения: часто - сахарный диабет ¹ .

Психические расстройства: с неизвестной частотой - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: частые — головная боль, головокружение; очень редко - полиневропатия, нарушения памяти; с неизвестной частотой - нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: с неизвестной частотой - кашель, одышка.

Желудочно-кишечные расстройства: частые - запор, тошнота, боль в животе; редко – панкреатит; с неизвестной частотой - диарея.

Гепатобилиарные нарушения: редко - повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз); очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: реже - зуд, кожная сыпь, крапивница; с неизвестной частотой - синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые - миалгия; редко - миопатия (в т.ч. миозит), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; с неизвестной частотой - некротическая миопатия иммунного характера.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — гематурия.

Со стороны половых органов и молочных желез: очень редко — гинекомастия.

Общие расстройства и на уровне места введения: с неизвестной частотой - отек.

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2 ^, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций, связанных с лечением розувастатином, зависит от дозы.

Почечные и мочевые расстройства

У части больных, принимавших розувастатин, регистрировали протеинурию. Протеинурия была диагностирована при проведении анализа мочи с помощью тест-полосок. В большинстве случаев протеинурия имела канальцевое происхождение. Изменения уровня белка в моче от «нет следов» или «следов» до «++» или более были отмечены менее чем у 1% пациентов, получавших 10 мг и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, получавших 40 мг. Незначительное увеличение изменений от «нет следов» или «следов» до «+» наблюдалось при дозах 20 мг.

В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно во время лечения. Оценка данных клинических испытаний и постмаркетингового опыта не выявила причинно-следственной связи между протеинурией и заболеванием почек (острым или прогрессирующим).

Гематурия наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин, и клинические данные показывают, что ее частота снижается.

Скелетно-мышечные нарушения

Побочные реакции со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и, редко, рабдомиолиз, были зарегистрированы у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, особенно в дозах, превышающих 20 мг.

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение концентрации креатинкиназы. В большинстве случаев эти эффекты были легкими, бессимптомными и преходящими. В случае повышения концентрации креатинкиназы в плазме (в 5 раз по сравнению с ВГН) лечение необходимо прекратить.

Гепатобилиарные расстройства

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение активности трансаминаз; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими.

Постмаркетинговый опыт применения препарата:

В дополнение к вышеперечисленным побочным эффектам в постмаркетинговый период сообщалось о следующих побочных эффектах, вызванных розувастатином.

Для некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах:

сексуальные дисфункции;

очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии;

поражение сухожилий, иногда осложненное разрывами.

Сообщаемая частота рабдомиолиза, серьезных реакций со стороны почек и серьезных реакций со стороны печени (состоящих в основном из-за повышения активности печеночных трансаминаз) выше при дозе 40 мг.

Дети и подростки

В 52-недельном исследовании у детей и подростков повышение уровня креатинкиназы более чем в 10 раз выше ВГН и мышечные симптомы после физической нагрузки или интенсивной физической активности наблюдались чаще, чем у взрослых. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщение о возможных побочных реакциях

Сообщения о нежелательных реакциях после выпуска препарата на рынок очень важны, так как позволяют отслеживать соотношение пользы и риска этого препарата.

Противопоказания

Розулип противопоказан:

повышенная чувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ;

у пациентов с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме и любое повышение уровня трансаминаз в плазме, превышающее в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН);

у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

у пациентов с миопатией;

у пациентов, получающих одновременное лечение циклоспорином;

при беременности и кормлении грудью, а также у женщин детородного возраста, не применяющих соответствующие меры контрацепции.

Лечение препаратом Розулип в дозе 40 мг противопоказано больным с предрасполагающими факторами к миопатии/рабдомиолизу.

К таким факторам относятся:

умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина < 60 мл/мин);

гипотиреоз;

личная или наследственная история наследственных мышечных заболеваний;

история миопатии в случае предыдущего применения другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата;

злоупотребление алкоголем;

ситуации, при которых может возникнуть повышение концентрации розувастатина в плазме;

пациенты азиатского происхождения;

одновременный прием фибратов.

передозировка

Специфического антидота для розувастатина не существует. В случае передозировки будет проведено симптоматическое лечение и должны быть приняты адекватные меры поддержки. Кроме того, рекомендуется контролировать функцию печени и концентрацию креатинкиназы в плазме . Гемодиализ вряд ли будет эффективным.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ОСОБЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ

Почечные эффекты

У больных, получавших высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, наблюдалась протеинурия, выявляемая с помощью экспресс-тестирования (тест-полоска), преимущественно канальцевого происхождения, носившая в большинстве случаев транзиторный или прерывистый характер. Не было показано, что протеинурия является прогностическим фактором острого или прогрессирующего заболевания почек. Частота сообщений о серьезных почечных побочных реакциях из постмаркетингового опыта выше для дозы 40 мг. Во время рутинного наблюдения за пациентами, получавшими лечение в дозе 40 мг, следует рассмотреть возможность периодической оценки (не реже одного раза в 3 месяца) функции почек.

Воздействие на скелетные мышцы

Побочные эффекты со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз, были зарегистрированы у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, особенно в дозах > 20 мг.

Сообщалось об очень редких случаях рабдомиолиза при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие, и в случае таких ассоциаций необходимы меры предосторожности.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о рабдомиолизе, связанном с лечением розувастатином в постмаркетинговый период, выше при дозах 40 мг.

Определение значений креатинкиназы

Концентрацию креатинкиназы (КК) в плазме крови не следует определять после интенсивных физических упражнений или при наличии возможной причины повышения КК, поскольку это может вызвать путаницу в интерпретации результата. Если значения КФК значительно выше в начале лечения (> 5 х ВГН), в следующие 5-7 дней следует провести подтверждающий тест. Если повторный тест подтверждает исходное значение КК > 5 x ULN, лечение розувастатином не следует начинать.

Перед началом лечения

Розулип, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагающими факторами к миопатии/рабдомиолизу.

К таким факторам относятся:

- почечная недостаточность;

- гипотиреоз:

- личная или наследственная история наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миопатии при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

- злоупотребление этиловым спиртом;

- возраст старше 70 лет;

- ситуации, при которых возможно повышение концентрации розувастатина в плазме;

- одновременный прием фибратов.

У таких пациентов риск лечения следует сопоставлять с возможной пользой, и рекомендуется клинический мониторинг. Если в начальный момент концентрация КФК значительно повышена (>5 х ВГН), лечение начинать не следует.

Во время лечения

Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они связаны с недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять концентрацию КФК в плазме. Лечение следует прекратить, если: концентрация КФК в плазме значительно повышена (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) или если мышечные симптомы выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если концентрация КФК в плазме крови ≤ 5 раз превышает верхнюю границу нормы) норма ). Если симптомы проходят и уровни КК в плазме возвращаются к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении лечения розувастатином или другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением.

Рутинный мониторинг концентрации КФК в плазме у бессимптомных пациентов не оправдан.

Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического генеза с характерными клиническими проявлениями в виде длительной слабости проксимальных мышц и повышения сывороточного уровня креатинфосфокиназы на фоне или после прекращения лечения статинами (в т.ч. розувастатин). В этих случаях может потребоваться дальнейшее исследование нервно-мышечной функции, проведение серологических тестов и назначение иммуносупрессивной терапии.

В клинических испытаниях не наблюдалось усиленного воздействия на скелетные мышцы у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другую сопутствующую терапию. Однако у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, одновременно с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой, противогрибковыми средствами (производными азола), ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками, была обнаружена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Розулипа и гемфиброзила не рекомендуется. Дополнительный гиполипидемический эффект от одновременного применения розувастатина и фибратов или никотиновой кислоты следует тщательно сопоставить с потенциальными рисками таких комбинаций. Комбинация дозы 40 мг с фибратами противопоказана.

Розувастатин не следует применять у пациентов с острым, тяжелым состоянием, свидетельствующим о миопатии, или с предрасположенностью к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, неконтролируемые судороги). .

Эффекты печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розулип следует применять с осторожностью у пациентов, употребляющих чрезмерное количество алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить тесты для оценки функции печени до и через 3 мес после начала лечения. Розулип следует отменить или уменьшить дозу, если значение сывороточных трансаминаз в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

Пострегистрационные сообщения (введение большому числу пациентов) о тяжелых нарушениях функции печени (главным образом повышение активности печеночных трансаминаз) выше для дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом терапии Розулипом необходимо устранить основную причину.

Раса

Фармакокинетические исследования показали увеличение системного воздействия у лиц азиатского происхождения по сравнению с субъектами европеоидной расы.

Ингибиторы протеазы

Одновременное применение различных ингибиторов протеазы может увеличить системное воздействие розувастатина. У пациентов с ВИЧ, которым вводят ингибиторы протеазы, соотношение пользы от снижения уровня липидов при приеме Розулипа, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и возможности повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале лечения и впоследствии при коррекции дозы препарата у этих пациентов будет оцениваться. Не рекомендуется одновременный прием с ингибиторами протеазы, за исключением случаев, когда корректируется дозировка Розулипа, таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Интерстициальное заболевание легких

В очень редких случаях при приеме статинов сообщалось об интерстициальном заболевании легких. Как правило, эти случаи регистрировались при длительном лечении. Симптомы интерстициального заболевания легких включают одышку, сухой кашель, изменение общего состояния (усталость, потеря веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких лечение статинами следует прекратить.

Непереносимость лактозы

Это лекарство содержит лактозу. Пациентам с наследственными нарушениями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы (Lapp) или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарство.

Диабет

Имеются данные, свидетельствующие о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию на уровнях, которые требуют мер, считающихся рутинными у пациентов с диагностированным диабетом. Однако риск гипергликемии перевешивается пользой от снижения риска развития сосудистых заболеваний, поэтому нет причин для прекращения лечения статинами. Пациенты с повышенным риском развития гипергликемии (значения глюкозы крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м 2 , ^{повышенные} значения триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под клиническим и параклиническим наблюдением в соответствии с национальными рекомендациями.

В клиническом исследовании JUPITER общая зарегистрированная частота развития сахарного диабета составила 2,8% при приеме розувастатина и 2,3% при приеме плацебо, в основном у пациентов со значениями уровня глюкозы в крови от 5,6 до 6,9 ммоль/л в условиях пищевого покоя.

Дети и подростки

У детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет, получавших лечение розувастатином, оценка линейного роста (роста), массы тела, ИМТ (индекс массы тела) и вторичных характеристик полового созревания с использованием стадирования по Таннеру была ограничена периодом в один год. После 52 недель лечения не наблюдалось влияния на рост, вес, ИМТ или половое созревание. Опыт клинических испытаний у детей и подростков ограничен, а долгосрочные эффекты розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, повышение КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН и мышечные симптомы после физической нагрузки или высокой физической активности наблюдались чаще, чем в клинических исследованиях у взрослых.

Применение при беременности и лактации

Розувастатин противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Фертильность. Женщины детородного возраста должны использовать адекватные меры контрацепции во время лечения.

Задача. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск, связанный с ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы, перевешивает преимущества лечения во время беременности. Исследования на животных предоставляют ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. Если пациентка забеременеет во время лечения розувастатином, лечение следует немедленно прекратить.

Грудное вскармливание. Розувастатин выделяется с молоком крыс. Данных об экскреции в грудное молоко нет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Не проводилось исследований по определению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако, исходя из его фармакодинамических свойств, Розулип вряд ли повлияет на эти способности. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует иметь в виду, что во время лечения может возникнуть головокружение.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ, ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибиторы белков-транспортеров

Розувастатин является субстратом некоторых белков-транспортеров, в том числе белка-транспортера поглощения печени OATP1B1 и белка оттока BCRP. Одновременный прием розувастатина с препаратами, ингибирующими транспортные белки, может повышать концентрацию розувастатина в плазме крови и риск развития миопатии.

циклоспорин

При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев.

Одновременное введение розувастатина и циклоспорина не изменяет концентрации циклоспорина в плазме крови.

Антагонисты витамина К

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или постепенное повышение дозы розувастатина у пациентов, получающих сопутствующее лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другими кумариновыми антикоагулянтами), может вызвать повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение лечения или снижение дозы розувастатина может привести к снижению МНО. В таких ситуациях предпочтителен адекватный мониторинг значений МНО.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина с гемфиброзилом приводило к 2-кратному увеличению Cmax _и AUC розувастатина.

На основании данных конкретных исследований взаимодействий фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако фармакодинамическое взаимодействие может иметь место.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Вероятно, этот эффект может быть связан с тем, что перечисленные выше препараты могут вызывать миопатию при монотерапии (без сопутствующего лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы). Доза 40 мг противопоказана в ситуациях одновременного приема с фибратом. Также у этих пациентов лечение следует начинать с дозы 5 мг.

эзетимиб

Одновременный прием розувастатина и эзетимиба не определял каких-либо изменений AUC и Cmax _этих препаратов. При одновременном приеме розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией зарегистрировано увеличение показателей AUC в 1,2 раза (см. таблицу 1). Однако с точки зрения развития побочных реакций нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное введение ингибиторов протеазы вызывает значительное увеличение экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании одновременное введение 20 мг розувастатина и комбинированного препарата с двумя ингибиторами протеазы (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев было связано с приблизительно 2-кратным и 5-кратным увеличением AUC розувастатина соответственно. _(0-24) и C _max в установившемся режиме.

По результатам другого фармакокинетического исследования, одновременный прием 20 мг розувастатина и комбинированного препарата с двумя ингибиторами протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев ассоциировался с примерно 3-кратным увеличением AUC розувастатина ( _{0- 24)} в установившемся режиме. Ассоциация розувастатина с ингибиторами протеаз возможна только в случае продуманного изменения доз розувастатина, обусловленного возможностью увеличения экспозиции последнего (см. таблицу 1).

Поэтому не рекомендуется одновременное применение таблеток, покрытых пленочной оболочкой Розулип, у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы.

антациды

Одновременный прием розувастатина с антацидной суспензией, которая содержит гидроксид алюминия и магния, вызывал снижение концентрации розувастатина в плазме примерно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид вводили через 2 часа после введения розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина с эритромицином приводило к снижению AUC _{(0-t) на} 20% и Cmax розувастатина на 30 _% . Это взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника, вызванным эритромицином.

Оральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ТТГ )

Одновременный прием розувастатина с пероральными контрацептивами вызывал увеличение AUC для этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Это повышение уровня в плазме необходимо учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. Данные о фармакокинетике у женщин, одновременно принимающих розувастатин и ТТГ, отсутствуют, поэтому нельзя исключать аналогичный эффект. Тем не менее, совместное введение широко использовалось у женщин в клинических испытаниях и хорошо переносилось.

Другие лекарства

На основании данных конкретных исследований взаимодействий не ожидается клинически значимых взаимодействий розувастатина с дигоксином.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось. Одновременное применение итраконазола (ингибитора CYP3A4) с розувастатином приводило к увеличению AUC розувастатина на 28%. Это небольшое увеличение не считается клинически значимым. Таким образом, лекарственные взаимодействия, возникающие в результате метаболизма цитохрома Р450, не ожидаются.

Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина

Если необходимо одновременное введение розувастатина с препаратами, которые, как известно, увеличивают экспозицию розувастатина, дозу последних необходимо изменить. Если ожидается увеличение экспозиции AUC в 2 или 3 раза, то розувастатин будет назначаться в начальной дозе 5 мг. Максимальную суточную дозу розувастатина следует изменить таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала показаний, зарегистрированных при приеме розувастатина в дозе 40 мг без других препаратов, вызывающих взаимодействие (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом). - увеличение в 1,9 раза, розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир - увеличение в 3,1 раза).

Таблица 1 Влияние одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (по AUC в порядке убывания эффекта) на основании опубликованных клинических исследований.

Режим дозирования препарата, определяющий взаимодействие	Режим дозирования розувастатина	Изменение AUC розувастатина*
Циклоспорин от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 мес.	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	7,1 раза ↑
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки , 8 дней	10 мг, разовая доза	3,1 раза ↑
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в день, 17 дней	20 мг, разовая доза	2,1 раза ↑
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней	80 мг, разовая доза	в 1,9 раза ↑
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки , 10 дней	10 мг, разовая доза	в 1,6 раза ↑
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в день, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	в 1,5 раза ↑
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в день, 11 дней	10 мг, разовая доза	в 1,4 раза ↑
Дронедарон 400 мг два раза в день	Нет данных	в 1,4 раза ↑
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки , 5 дней	10 мг, разовая доза	в 1,4 раза ↑ **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки , 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	в 1,2 раза ↑ **
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в день, 8 дней	10 мг, разовая доза	↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	↔
Силимарин (экстракт Silbyum marianum) 140 мг 3 раза в день, 5 дней	10 мг, разовая доза	↔
Фенофибрат 67 мг 3 раза в день, 7 дней	10 мг, 7 дней	↔
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки , 7 дней	20 мг, разовая доза	↔
Кетоконазол 200 мг 2 раза в день, 7 дней	80 мг, разовая доза	↔
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки , 11 дней	80 мг, разовая доза	↔
Эритромицин 500 мг 4 раза в день, 7 дней	80 мг, разовая доза	28% ↓
Байкалин 50 мг 3 раза в день	20 мг, разовая доза	47% ↓

*Данные, представленные в виде х-кратных изменений, представляют собой простое соотношение между результатами, полученными в случае комбинации и при монотерапии розувастатином. Данные, представленные в виде изменений в %, указывают на разницу в % по сравнению с монотерапией розувастатином.

↑ - увеличение, ↓ - уменьшение, ↔ без изменений.

**Некоторые исследования взаимодействия были проведены с различными дозами розувастатина. Наиболее важный отчет представлен в таблице.

Дети и подростки

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПРЕЗЕНТАЦИЯ, УПАКОВКА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг

По 7 таблеток в блистере. По 2 (14 таблеток), 4 (28 таблеток) и 8 (56 таблеток) блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

сохранение

Хранить при температуре не выше 30 ^o C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ДЕЙСТВИЯ

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Легальное положение

По рецепту врача.

Дата последней РЕДАКЦИИ текста

Сентябрь 2013

ОБЛАДАЕТ РЕГИСТРАЦИОННЫМ СВИДЕТЕЛЬСТВОМ

EGIS Pharmaceuticals PLC., Венгрия.

11:06 час. Будапешт, улица Керестури 30-38.

В случае любой нежелательной реакции сообщить в отдел фармаконадзора

Агентство лекарственных средств и медицинских изделий

цель. 022-88-43-38