СИНГУЛЯР®
жевательные таблетки
DCI активного вещества
Монтелукаст
композитор
1 жевательная таблетка содержит:
активные вещества : монтелукаст — 4 мг (в форме монтелукаста натрия — 4,16 мг); вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза (Е 463), железа оксид красный (Е172), натрия кроскармеллоза, ароматизатор вишневый, аспартам (Е951), магния стеарат.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Жевательные таблетки
ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВА
Розовые, овальные, двояковыпуклые таблетки с надписью "SINGULAIR" на одной стороне таблетки и "MSD711" на другой.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА и код АТХ
Другие препараты для системного применения для лечения обструктивных патологий органов дыхания. антагонисты лейкотриеновых рецепторов; R03DC03.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамические свойства
Цистеинил-лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются сильнодействующими воспалительными эйкозаноидами, высвобождаемыми различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил-лейкотриеновыми (CysLT) рецепторами, присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают эффекты дыхательных путей, включая бронхоспазм, повышенную секрецию слизи, проницаемость сосудов и привлечение эозинофилов. Монтелукаст представляет собой перорально вводимое активное вещество, которое с высокой аффинностью и селективностью связывается с рецептором CysLT1. В клинических исследованиях монтелукаст подавлял бронхоспазм, вызванный ингаляцией LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатацию наблюдали в течение первых 2 ч после приема внутрь. Бронхолитический эффект, определяемый бета-адреномиметиками, был аддитивным по отношению к эффекту монтелукаста. Лечение монтелукастом ингибировало как раннюю, так и позднюю фазу бронхоспазма за счет антигенной стимуляции. По сравнению с плацебо лечение монтелукастом у взрослых и детей снижает количество эозинофилов в периферической крови. В отдельном клиническом исследовании лечение монтелукастом значительно снижало количество эозинофилов в дыхательных путях (при измерении в мокроте). У взрослых и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст снижал количество эозинофилов в периферической крови по сравнению с плацебо, улучшая при этом клинический контроль над астмой.
Фармакокинетические свойства
Поглощение. После приема внутрь монтелукаст быстро всасывается. У взрослых натощак максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 3 часа (Tmax) после приема таблетки 10 мг, покрытой пленочной оболочкой. Средняя биодоступность после приема внутрь составляет 64%. Стандартный обед не влияет на биодоступность после приема внутрь и Cmax. Безопасность и эффективность были продемонстрированы в клинических исследованиях, в ходе которых 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимались независимо от времени приема пищи. У взрослых натощак при приеме жевательной таблетки 5 мг Cmax достигается через 2 часа после приема. Средняя биодоступность после приема внутрь составляет 73% и снижается до 63% к стандартному обеду. После приема жевательной таблетки 4 мг у детей в возрасте от 2 до 5 лет натощак Cmax достигается через 2 часа. Среднее значение Cmax на 66% выше, а среднее значение Cmin ниже по сравнению со взрослыми, получающими таблетку 10 мг.
Распределение. Монтелукаст более чем на 99% связывается с белками плазмы. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 8-11 литров. Исследования на крысах с радиоактивно меченым монтелукастом показали минимальное пересечение гематоэнцефалического барьера. Кроме того, через 24 часа после введения концентрации меченого вещества были минимальными во всех остальных тканях. Метаболизм. Монтелукаст интенсивно метаболизируется. В исследованиях, в которых применялись терапевтические дозы, равновесные концентрации метаболитов монтелукаста в плазме не определялись как у взрослых, так и у детей и подростков. Исследования in vitro с микросомами печени человека указывают на участие изоферментов цитохрома Р450 3А4, 2А6, 2С8 и 2С9 в метаболизме монтелукаста. На основании последующих исследований in vitro с использованием микросом печени человека было установлено, что изоферменты цитохрома Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 или 2D6 не ингибируются монтелукастом в терапевтических концентрациях в плазме. Вклад метаболитов в терапевтический эффект монтелукаста минимален.
Удаление. Средний плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет 45 мл/мин. После перорального приема дозы монтелукаста, меченого радиоактивным изотопом, 86% радиоактивности выводилось с фекалиями в течение 5 дней и <0,2% — с мочой. В сочетании с предполагаемой биодоступностью монтелукаста при пероральном приеме это указывает на почти исключительное выведение монтелукаста и его метаболитов с желчью. Особые группы пациентов. Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов или у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Клинические исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Данные о фармакокинетике монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью >9) отсутствуют. При приеме высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендуемую дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдался при рекомендуемой дозе 10 мг один раз в сутки.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
Сингуляр® 4 мг показан для лечения бронхиальной астмы (адъювантная терапия) у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с персистирующей бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести, которые недостаточно контролируются ингаляционными кортикостероидами и у которых прием «по необходимости» бета-адреномиметиков короткого действия не обеспечивает адекватного клинического контроля бронхиальной астмы.
Сингуляр® 4 мг может быть альтернативой терапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с легкой персистирующей астмой, у которых в недавнем анамнезе не было тяжелых приступов астмы, требующих пероральных кортикостероидов, и у которых было показано, что они не могут использовать ингаляционные кортикостероиды. Сингуляр® 4 мг показан для профилактики бронхиальной астмы у детей в возрасте 2 лет и старше, преобладающим компонентом которой является бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой.
ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Это лекарство следует давать ребенку под присмотром взрослых. Для детей, которые не могут жевать таблетку, выпускается лекарственная форма Сингвалир® гранулы. Доза для детей в возрасте 2–5 лет составляет 1 жевательную таблетку 4 мг в сутки вечером. При приеме с пищей таблетки Сингуляр® 4 мг следует принимать за один час до или через 2 часа после еды. Коррекции дозы в этой возрастной группе не требуется. Таблетки Сингуляр® 4 мг не рекомендуются пациентам младше 2 лет. Общие рекомендации Терапевтический эффект Сингуляра® на параметры контроля астмы проявляется в течение первых суток лечения. Пациентам следует рекомендовать продолжать лечение препаратом Сингуляр® как во время контроля астмы, так и в периоды обострения. Коррекция дозы не требуется для пациентов с почечной недостаточностью или пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные о применении у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Доза одинакова для пациентов мужского и женского пола. Сингуляр® 4 мг в качестве альтернативы терапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов при персистирующей бронхиальной астме легкой формы Сингуляр® 4 мг не рекомендуется применять в качестве монотерапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести. Применение монтелукаста в качестве альтернативы низкодозированным ингаляционным кортикостероидам у детей с легкой персистирующей астмой следует рассматривать у пациентов, у которых в недавнем анамнезе не было тяжелых приступов астмы, требующих приема пероральных кортикостероидов, и у которых было показано, что они не могут их использовать. ингаляционные кортикостероиды. Легкая персистирующая астма определяется как наличие симптомов астмы более одного раза в неделю, но менее одного раза в день, ночных симптомов более двух раз в месяц, но менее одного раза в неделю, при нормальном функционировании легких между эпизодами. Если удовлетворительный контроль астмы по-прежнему не достигается (как правило, в течение одного месяца), следует рассмотреть необходимость адъювантной терапии или другой противовоспалительной терапии, основанной на ступенчатой системе лечения бронхиальной астмы. Пациенты должны периодически оцениваться для контроля астмы. Сингуляр® применяют для профилактики астмы, преобладающим компонентом которой является бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет У пациентов в возрасте от 2 до 5 лет бронхоконстрикция, вызванная физической нагрузкой, может быть преобладающим проявлением персистирующей астмы, требующей лечения ингаляционными кортикостероидами. Пациентов следует обследовать через 2–4 недели лечения монтелукастом. Если удовлетворительный ответ не получен, следует рассмотреть вопрос о дополнительном или другом лечении. Лечение Сингуляром® 4 мг по сравнению с другими видами лечения бронхиальной астмы Если лечение Сингуляром® 4 мг используется в качестве дополнительного лечения к ингаляционным кортикостероидам, Сингуляр® 4 мг не должен внезапно заменять лечение ингаляционными кортикостероидами.
Детям в возрасте 6–14 лет рекомендуется назначение Сингуляра® 5 мг.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Монтелукаст оценивался в клинических испытаниях у пациентов с персистирующей астмой следующим образом:
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой (10 мг) – примерно у 4000 взрослых пациентов в возрасте 15 лет и старше;
- жевательные таблетки (5 мг) – примерно у 1750 детей в возрасте от 6 до 14 лет;
- жевательные таблетки (4 мг) – примерно у 851 пациента в возрасте от 2 до 5 лет.
Монтелукаст оценивался в клинических исследованиях у пациентов с перемежающейся бронхиальной астмой: - в гранулах и жевательных таблетках (4 мг) - примерно у 1038 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 5 лет.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших монтелукаст, часто (≥ 1/100 и < 1/10) сообщалось о следующих нежелательных реакциях, причем чаще, чем у пациентов, получавших плацебо:
Профиль безопасности не изменился в клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов, в которых лечение было продлено до 2 лет для взрослых и до 12 месяцев для детей в возрасте от 6 до 14 лет. В общей сложности 502 ребенка в возрасте от 2 до 5 лет получали монтелукаст в течение не менее 3 мес, 338 — в течение 6 мес и более и 534 пациента — в течение 12 мес и более. Профиль безопасности не изменился даже у этих пациентов при длительном лечении.
В постмаркетинговом опыте сообщалось о следующих нежелательных реакциях. Соглашение о частоте MedDRA
Очень часто (>1/10)
Часто (>1/100 и <1/10)
Нечасто (>1/1000 и <1/100)
Редко (>1/10000 и <1/1000)
Очень редко (<1/10000)
С неизвестной частотой (которая не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии : очень часто - инфекции верхних дыхательных путей.
Гематологические и лимфатические нарушения: редко - повышенная склонность к кровотечениям.
Нарушения со стороны иммунной системы : реже - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию; очень редко - печеночный эозинофильный инфильтрат.
Психические расстройства : нечасто - патологические сновидения (кошмары, бессонница, сомнамбулизм), раздражительность, тревожность, беспокойство, возбуждение (агрессивное поведение или враждебность), депрессия, психомоторная гиперактивность (раздражительность, тревога и тремор), редко - ухудшение памяти, расстройство внимания; очень редко - галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (попытка самоубийства).
Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость, парестезия/гипоестезия, судороги.
Нарушения со стороны сердца : редко - сердцебиение.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: реже - носовое кровотечение; очень редко - синдром Чарга-Стросса, легочная эозинофилия.
Желудочно-кишечные расстройства : частые - диарея, тошнота, рвота; реже – ксеростомия, диспепсия.
Гепатобилиарные нарушения: частые - повышение уровня сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ); очень редко - гепатит (включая холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное поражение).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - кожная сыпь; реже - синяки, крапивница, зуд; редко – ангионевротический отек; очень редко - узловатая эритема, многоформная эритема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани : реже - артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.
Общие расстройства и на уровне места введения: частые - лихорадка; реже - астения/усталость, недомогание, отеки.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
передозировка
Конкретной информации о лечении передозировки монтелукастом нет. В исследованиях хронической астмы монтелукаст назначали пациентам в дозах до 200 мг/сут в течение 22 недель, а в краткосрочных исследованиях его назначали в течение примерно одной недели в дозах до 900 мг в сутки без возникновения важных побочных реакций. В постмаркетинговых и клинических исследованиях монтелукаста сообщалось о случаях острой передозировки. К ним относятся сообщения о применении у взрослых и детей дозы до 1000 мг (приблизительно 61 мг/кг у 42-месячного ребенка). Клинические и лабораторные наблюдения соответствовали профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Наиболее частые побочные реакции соответствовали профилю безопасности монтелукаста и включали: боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность. Неизвестно, выводится ли монтелукаст при перитонеальном диализе или гемодиализе.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ОСОБЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ
Пациентам следует рекомендовать никогда не использовать пероральный монтелукаст для лечения острых приступов астмы и иметь под рукой соответствующие препараты для неотложной помощи. В случае приступа астмы следует использовать ингаляционные бета-агонисты короткого действия. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью
как можно скорее, если им требуется больше ингаляций бета-агонистов короткого действия, чем обычно. Сингуляр® не должен внезапно заменять лечение ингаляционными или пероральными кортикостероидами. Нет данных, свидетельствующих о том, что дозы пероральных кортикостероидов можно уменьшить при их применении в комбинации с монтелукастом. У пациентов, получавших противоастматические препараты, включая монтелукаст, в редких случаях может развиться системная эозинофилия, иногда проявляющаяся клиническими признаками васкулита при синдроме Чарга-Стросса (состояние, которое часто лечат системными кортикостероидами). Эти случаи иногда были связаны с уменьшением или прекращением приема пероральных кортикостероидов. Хотя причинно-следственная связь между приемом антагонистов лейкотриеновых рецепторов и возникновением синдрома Черджа-Стросса не установлена, врачи должны быть готовы к возможности развития у пациентов эозинофилии, васкулита с транзиторной сыпью, ухудшения легочных симптомов, осложнений со стороны сердца, и/или невропатия. Пациенты с этими симптомами должны быть повторно обследованы и пересмотрены схемы их лечения. Сингуляр® 4 мг содержит аспартам (Е951), источник фенилаланина. Пациентам с фенилкетонурией следует учитывать, что каждая жевательная таблетка содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,674 мг фенилаланина на дозу.
Применение при беременности и грудном вскармливании
Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на беременность или развитие эмбриона/плода. Ограниченные данные, доступные из базы данных беременных, не указывают на причинно-следственную связь между приемом Сингуляра® и возникновением врожденных пороков развития (например, дефектов конечностей), о которых редко сообщалось во всем мире после выхода на рынок. Сингуляр® можно применять во время беременности только в случае крайней необходимости. Исследования на крысах показали, что монтелукаст выделяется с молоком. У людей неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Сингуляр® можно применять во время грудного вскармливания, только если это считается абсолютно необходимым.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Ожидается, что Сингуляр® не повлияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Однако в очень редких случаях были пациенты, которые сообщали о сонливости или головокружении.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ, ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Монтелукаст можно назначать одновременно с другими препаратами, применяемыми в настоящее время для профилактики и хронического лечения бронхиальной астмы. В исследованиях лекарственного взаимодействия рекомендуемая клиническая доза монтелукаста не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизолон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) монтелукаста уменьшалась примерно на 40 % у пациентов, получавших сопутствующее лечение фенобарбиталом. Поскольку монтелукаст метаболизируется через CYP 3A4, 2C8 и 2C9, следует соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном применении с индукторами CYP 3A4, 2C8 и 2C9, такими как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин. Исследования in vitro показали, что монтелукаст является сильным ингибитором CYP 2C8. Тем не менее, данные клинического исследования лекарственного взаимодействия, которые предполагают
монтелукаст и розиглитазон (представитель субстратов лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP 2C8) продемонстрировали, что монтелукаст не ингибирует CYP 2C8 in vivo. В результате не ожидается значительного влияния монтелукаста на метаболизм препаратов, опосредуемых этим ферментом (например, паклитаксела, розиглитазона и репаглинида). Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8, 2C9 и 3A4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2C9) показали, что гемфиброзил увеличивает системное воздействие монтелукаста в 4,4 раза. Одновременный прием с гемфиброзилом и другими потенциальными ингибиторами CYP 2C8 не требует коррекции дозы монтелукаста, но необходимо учитывать возможное усиление побочных реакций. На основании данных in vitro не ожидается развития клинически значимых взаимодействий с другими известными ингибиторами CYP2C8 (например, триметопримом). Кроме того, при одновременном применении монтелукаста с итраконазолом системная экспозиция монтелукаста не увеличивалась.
ПРЕЗЕНТАЦИЯ, УПАКОВКА
Жевательные таблетки 4 мг. По 14 жевательных таблеток в блистере. 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
сохранение
Хранить при температуре ниже 30 oC. Хранить в оригинальной упаковке, предохранять от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте!
УСЛОВИЯ ДЕЙСТВИЯ
24 месяца. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
ЛЕГАЛЬНОЕ ПОЛОЖЕНИЕ
По рецепту врача.
ОБЛАДАЕТ РЕГИСТРАЦИОННЫМ СВИДЕТЕЛЬСТВОМ
Schering – Plough Central East AG, Швейцария
НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ
Merck Sharp&Dohme BV, Нидерланды
Waarderweg 39, 2031 BN Харлем
