Lenzetto 1,53 мг/доза спрей трансдерм./рр. 8,1 мл

Последовательная заместительная гормональная терапия (ТТГ) при симптомах, вызванных дефицитом эстрогенов, у женщин в постменопаузе (у женщин, у которых прошло не менее 6 месяцев с момента последнего менструального кровотечения или хирургически индуцированной менопаузы, с сохранением матки или без нее).

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Лензетто назначают один раз в день отдельно или в виде непрерывного последовательного лечения (в сочетании с прогестагеном).

В качестве начальной дозы дозированный спрей наносят 1 раз в сутки на сухую здоровую кожу предплечья. Доза может быть увеличена до двух дозированных спреев в день на предплечье в зависимости от клинической реакции. Увеличение дозы должно основываться на тяжести симптомов менопаузы у женщины и должно происходить только после не менее 4 недель непрерывного лечения Ленцетто. Максимальная суточная доза составляет 3 дозированных распыления (4,59 мг/сут) на предплечье. Увеличение дозы

необходимо определить вместе с врачом. Для пациентов, которым трудно нанести назначенную дозу на отдельные, неперекрывающиеся участки одного и того же предплечья, Ленцетто также можно наносить на участки другого предплечья или на участки внутренней поверхности бедра.

Для начала и продолжения лечения постменопаузальных симптомов следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени (см. также раздел 4.4).

Если тяжесть менопаузальных симптомов у женщины не уменьшается после увеличения дозы, дозу пациентки следует постепенно снижать до дозы, которая была до повышения.

Пациентов следует периодически пересматривать в зависимости от клинического состояния (например, с интервалами от 3 до 6 месяцев), чтобы определить, необходимо ли лечение (см. раздел 4.4).

Для снижения риска рака эндометрия, когда женщине в постменопаузе с маткой назначают эстрогены, следует также начинать лечение прогестагеном, одобренным для применения в сочетании с терапией эстрогенами. Следует назначать только прогестагены, одобренные для комбинации с терапией эстрогенами.

У женщин с маткой

Женщинам с интактной маткой препарат следует назначать в комбинации с гестагеном, одобренным для комбинации с терапией эстрогенами, по непрерывно-последовательной схеме лечения: эстрогены вводят непрерывно. Прогестин вводят последовательно не менее 12-14 дней каждого 28-дневного цикла.

Пациенты, ранее не получавшие лечения, и пациенты, переходящие с другой ЗГТ (циклической, последовательной или непрерывной в комбинации), должны быть проинструктированы о начале лечения.

Кровотечение отмены может возникнуть при сочетании эстрогена с прогестагеном. Начнется новый цикл лечения продолжительностью 28 дней без перерыва.

У женщин, у которых нет матки

Если ранее не был диагностирован эндометриоз, комбинация с прогестином не рекомендуется женщинам, у которых нет матки.

В случае пропуска дозы пациенту следует пропустить пропущенную дозу и принять следующую дозу в обычное время. Пропуск дозы может увеличить вероятность прорывного кровотечения и кровянистых выделений.

Флакон необходимо держать в вертикальном положении для распыления. Перед первым использованием нового аппликатора насос следует заправить, трижды распылив на крышку.

Суточная доза составляет одно дозированное распыление на внутреннюю сторону предплечья. Если назначаются суточные дозы в два или три спрея, их следует наносить на соседние, не перекрывающиеся (бок о бок) участки площадью 20 см2 на внутренней поверхности верхней конечности между локтем и запястьем и оставлять на некоторое время. сушить около 2 минут. Если существует вероятность контакта другого человека с участком кожи после высыхания раствора, женщинам следует прикрыть место нанесения одеждой. Место нанесения не следует мыть в течение 60 минут. Не позволяйте другому человеку прикасаться к месту нанесения в течение 60 минут после нанесения.

Не позволяйте детям соприкасаться с областью предплечья, где был распылен Ленцетто. Если ребенок соприкасается с областью предплечья, где был распылен Ленцетто, как можно скорее промойте кожу ребенка водой с мылом.

Не позволяйте животным лизать или прикасаться к области предплечья, где был распылен Lenzetto. В частности, мелкие животные могут быть чувствительны к эстрогену Ленцетто. Если у вашего питомца наблюдается увеличение груди/сосков и/или отек вульвы или любые другие признаки болезни, обратитесь к ветеринару.

Исследования показывают, что по сравнению с нанесением на внутреннюю поверхность предплечья абсорбция эстрадиола аналогична при нанесении Ленцетто на кожу бедра, но ниже при нанесении на кожу живота.

Повышенная температура тела

Было изучено влияние повышенной температуры окружающей среды на Ленцетто, и клинически значимой разницы в степени абсорбции Ленцетто не наблюдалось. Тем не менее, Lenzetto следует использовать с осторожностью в экстремальных температурных условиях, например, на солнце или в сауне.

Применение солнцезащитных факторов

При нанесении солнцезащитных средств примерно через час после нанесения Lenzetto всасывание эстрадиола может снизиться на 10%. Если женщины используют солнцезащитный крем в течение часа после использования Lenzetto, они могут уменьшить количество Lenzetto, поглощаемого их кожей.

Женщины с избыточным весом и ожирением

Имеются ограниченные данные о том, что скорость и степень всасывания Ленцетто могут быть снижены у женщин с избыточной массой тела и ожирением. Во время лечения может потребоваться коррекция дозы Ленцетто. Изменение дозы должно быть установлено совместно с врачом.

Дети и подростки

Отсутствуют соответствующие данные о применении Ленцетто у детей и подростков.

• Диагностированный, перенесенный или подозреваемый рак молочной железы;

• Диагностированные или подозреваемые эстроген-зависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия);

• Генитальные кровотечения неуточненной этиологии;

• нелеченая гиперплазия эндометрия;

• Предыдущая или настоящая венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);

• Известные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел 4.4);

• Активная или недавняя артериальная тромбоэмболия (например, стенокардия, инфаркт миокарда);

• Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе до тех пор, пока показатели функции печени не вернулись к норме;

• порфирия;

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте 6.1.

Для лечения постменопаузальных симптомов заместительную гормональную терапию (ТТГ) следует начинать только при симптомах, отрицательно влияющих на качество жизни. Во всех случаях риск и пользу следует тщательно оценивать не реже одного раза в год, а лечение ЗГТ следует продолжать только до тех пор, пока польза превышает риск.

Данные о рисках, связанных с использованием ЗГТ для лечения ранней менопаузы, ограничены. Однако из-за более низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение пользы и риска у этих женщин может быть более благоприятным, чем у пожилых женщин.

Медицинская консультация/мониторинг

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует собрать полный личный и семейный анамнез. Физикальное обследование (включая таз и молочные железы) должно основываться на анамнезе, противопоказаниях и предостережениях по применению. Во время лечения рекомендуются периодические проверки, частота и характер которых адаптируются для каждой женщины.

Женщинам следует сообщить, о каких изменениях в их молочных железах следует сообщать своему врачу или медсестре (см. Рак молочной железы ниже). Должны быть проведены исследования, в том числе соответствующие визуализирующие исследования, например, маммография, в соответствии с согласованными в настоящее время методами скрининга, разработанными с учетом индивидуальных потребностей женщин.

Состояния, требующие медицинского наблюдения

Следует тщательно наблюдать за пациенткой, если любое из следующих состояний присутствует, имело место в прошлом и/или ухудшилось во время беременности или предыдущего гормонального лечения.

Следует учитывать, что эти состояния могут повторяться или ухудшаться во время лечения Ленцетто, в частности:

• Лейомиома (миома матки) или эндометриоз;

• Факторы риска тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);

• Факторы риска эстрогензависимых опухолей, например наследственность первой степени рака груди;

• гипертония;

• Заболевания печени (например, аденома печени);

• Сахарный диабет с поражением сосудов или без него;

• Желчекаменная болезнь;

• Мигрень или головная боль (сильная);

• Системная красная волчанка;

• Гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);

• эпилепсия;

• Бронхиальная астма;

• Отосклероз.

  Причины немедленного прекращения лечения

  Лечение необходимо прекратить при обнаружении противопоказаний и в следующих ситуациях:

• Желтуха или нарушение функции печени;

• Значительное повышение артериального давления;

• Первое появление мигренозной головной боли;

• Задача.

Гиперплазия и карцинома эндометрия

У женщин с интактной маткой риск гиперплазии эндометрия и карциномы увеличивается, когда эстрогены назначаются отдельно в течение длительного периода времени. Повышенный риск рака эндометрия у женщин, принимающих только эстрогены, различается: риск в 2–12 раз выше по сравнению с женщинами, не принимающими гормоны, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов (см. раздел «Побочное действие»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение как минимум 10 лет.

Комбинация с прогестагеном, назначаемым циклически в течение не менее 12 дней каждый месяц/28-дневный цикл, или непрерывная комбинированная терапия эстроген-прогестаген у женщин без гистерэктомии предотвращает избыточный риск, связанный с ЗГТ только эстрогеном.

В случае Лензетто безопасность введения связанных прогестагенов на эндометрий не была продемонстрирована.

Межменструальные кровотечения и мажущие выделения могут возникать в течение первых месяцев лечения. Если прорывное кровотечение или мажущие выделения возникают после периода лечения или продолжаются после прекращения лечения, необходимо провести обследование для определения причины, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования эндометрия.

Беспрепятственная эстрогенная стимуляция может вызвать предраковые или злокачественные изменения в остаточных очагах эндометриоза. В результате у женщин, перенесших гистерэктомию по поводу эндометриоза, если у них диагностирован остаточный эндометриоз, следует рассмотреть возможность добавления прогестагенов к заместительной гормональной терапии эстрогенами.

Рак молочной железы

Общие данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, получающих комбинацию эстроген-прогестаген и, возможно, только эстрогенную ЗГТ, что зависит от продолжительности приема ЗГТ.

Лечение комбинацией эстроген-гестаген

• Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование и эпидемиологические исследования, проведенные Инициативой женского здоровья (WHI), согласуются в выводах

  повышенный риск рака молочной железы у женщин, получающих комбинацию эстроген-прогестаген для лечения ТТГ, который становится очевидным примерно через 3 года (см. раздел «Побочное действие»).

  Лечение только эстрогенами

• Исследование WHI не выявило повышенного риска развития рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, использующих ЗГТ только с эстрогенами. Обсервационные исследования в основном сообщают о небольшом увеличении риска диагностики рака молочной железы, который значительно ниже по сравнению с риском, обнаруженным у женщин, получающих комбинации эстроген-прогестаген (см. раздел «Побочное действие»).

Дополнительный риск становится очевидным после нескольких лет использования, но возвращается к значениям до лечения в течение нескольких лет (максимум пять) после прекращения лечения.

ТТГ, особенно лечение комбинацией эстроген-прогестаген, увеличивает плотность изображений, наблюдаемых при маммографии, что может негативно повлиять на рентгенологическое обнаружение рака молочной железы.

Рак яичников

Заболеваемость раком яичников намного ниже, чем раком молочной железы.

Эпидемиологические данные большого метаанализа свидетельствуют о незначительном повышении риска у женщин, принимающих ЗГТ только с эстрогеном или в комбинации с эстроген-прогестагеном, риск, который становится очевидным в течение 5 лет использования и снижается со временем после прекращения приема.

Другие исследования, в том числе исследование WHI, предполагают, что использование комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или несколько меньшим риском (см. раздел 4.8).

Венозная тромбоэмболия

• ТТГ связан с повышенным в 1,3-3 раза риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Вероятность такого события выше в первый год применения ЗГТ, чем в последующий период (см. раздел 4.8).

• Пациенты с диагностированным тромбофилическим статусом подвержены повышенному риску ВТЭ, а ТТГ может еще больше увеличить этот риск. В результате ТТГ противопоказан этим пациентам (см. раздел 4.3).

• Общепризнанные факторы риска ВТЭ включают: прием эстрогенов, пожилой возраст, серьезные операции, длительную иммобилизацию, ожирение.

(ИМТ > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Нет

существует консенсус относительно возможной роли варикозного расширения вен в возникновении ВТЭ.

Как и у всех послеоперационных пациентов, следует принимать профилактические меры для предотвращения ВТЭ после операции. Если требуется длительная иммобилизация после плановых оперативных вмешательств, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4–6 нед до вмешательства. Лечение не следует возобновлять до полной мобилизации женщины.

• Женщины, не имеющие в анамнезе ВТЭ, но имеющие родственников первой степени родства с тромбозами в анамнезе в молодом возрасте, могут пройти скрининг после тщательного консультирования о его ограничениях (скрининг выявляет только некоторые тромбофилические дефекты).

  При выявлении тромбофилического дефекта, не сопровождающегося тромбозом у членов семьи, или если дефект является «тяжелым» (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина С или сочетание этих дефектов), ТТГ противопоказан.

• Женщинам, уже находящимся на длительном лечении антикоагулянтами, необходимо тщательно взвесить соотношение риска и пользы при использовании ЗГТ.

• Если ВТЭ возникает после начала лечения, препарат следует отменить. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отека ноги, внезапного появления боли в груди, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Отсутствуют данные рандомизированных контролируемых клинических испытаний для защиты от инфаркта миокарда у женщин с предшествующим РМЖ или без него, которые получали ЗГТ эстроген-прогестаген или только эстроген.

Лечение комбинацией эстроген-гестаген

Относительный риск развития РМЖ при применении ЗГТ эстроген-гестагенной комбинацией несколько повышается. Поскольку абсолютный риск развития РМЖ до начала лечения сильно зависит от возраста, количество дополнительных случаев РМЖ, вызванных применением комбинации эстроген-прогестаген, очень мало у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, но будет увеличиваться с возрастом.

Монотерапия эстрогенами

Данные рандомизированных контролируемых исследований не выявили повышенного риска РМЖ у женщин после гистерэктомии, получающих терапию только эстрогенами.

Ишемический приступ

Лечение эстроген-прогестагеном и только эстрогеном связано с 1,5-кратным увеличением риска ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или временем после менопаузы. Однако, поскольку первоначальный риск инсульта сильно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом (см.

пункт 4.8).

Визуальные аномалии

Сообщалось о тромбозе сосудов сетчатки у женщин, получающих эстроген. В случае внезапной, частичной или полной потери зрения, внезапного появления экзофтальма, диплопии или мигрени лечение необходимо немедленно прекратить до проведения медицинской консультации. Если при осмотре обнаруживаются папиллярный отек или поражение сосудов сетчатки, лечение эстрогенами следует окончательно прекратить.

Другие болезни

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенты с сердечной или почечной дисфункцией должны находиться под тщательным наблюдением.

Женщины с ранее существовавшей гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время заместительной терапии эстрогенами или заместительной гормональной терапии, поскольку сообщалось о редких случаях значительного повышения уровня триглицеридов в плазме, приводящего к панкреатиту, во время терапии эстрогенами на фоне этого состояния.

Эстрогены вызывают увеличение уровня тиреоидсвязывающего глобулина (ТСГ), что вызывает увеличение общего количества циркулирующих гормонов щитовидной железы, измеряемое по уровню связанного с белком йода (СБИ), уровням Т4 (колоночным анализом или радиоиммунологическим анализом) или уровням Т3 (радиоиммунологическим анализом) . Абсорбция T3 смолами низкая, что отражает повышенный уровень TBG. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 не изменяются. Сывороточные значения других связывающих белков, таких как глобулин, связывающий кортикоиды (КСГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), могут быть повышены, вызывая увеличение циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации биологически активных или свободных гормонов не изменяются. Концентрации других белков плазмы (субстрата ангиотензиногена/ренина, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина) могут повышаться.

Использование ТТГ не улучшает когнитивные функции. Имеются некоторые данные о повышенном риске вероятной деменции у женщин, которые начинают использовать непрерывную комбинированную ЗГТ или монотерапию эстрогенами после 65 лет.

Продукты, содержащие спирт, легко воспламеняются.

Избегайте огня, пламени или курения, пока спрей не высохнет.

Применение солнцезащитных факторов

При нанесении солнцезащитных средств примерно через час после нанесения Lenzetto всасывание эстрадиола может снизиться на 10%. Никакого влияния на абсорбцию не наблюдалось, когда солнцезащитные факторы наносились примерно за час до нанесения Lenzetto (см. раздел 5.2).

Повышенная температура тела

Изучали влияние повышенной температуры окружающей среды и наблюдали разницу примерно в 10% в степени абсорбции Lenzetto. Ожидается, что этот эффект не будет клинически значимым при ежедневном приеме Ленцетто (см. раздел 5.2). Тем не менее, Lenzetto следует использовать с осторожностью в экстремальных температурных условиях, например, на солнце или в сауне.

В постмаркетинговый период после непреднамеренного воздействия препарата Ленцетто сообщалось о набухании молочных желез и опухолях молочных желез у девочек препубертатного возраста, преждевременном половом созревании и гинекомастии, а также опухолях молочных желез у мальчиков препубертатного возраста. В большинстве случаев состояние разрешилось после прекращения приема Ленцетто.

Врач должен быть предупрежден о возможности непреднамеренного вторичного воздействия Ленцетто. Врач должен выявить причину аномального полового развития у ребенка. Если установлено, что неожиданное развитие или изменение молочной железы является результатом непреднамеренного воздействия Ленцетто, врач должен сообщить женщине о надлежащем применении и обращении с Лензетто рядом с ребенком. Женщинам следует прикрывать место нанесения Ленцетто одеждой, если существует вероятность того, что другой человек (особенно ребенок) соприкоснется с местом нанесения. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения Ленцетто, если не могут быть соблюдены условия для безопасного использования.

Метаболизм эстрогенов может усиливаться при одновременном применении веществ, которые, как известно, индуцируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, особенно ферменты цитохрома Р450, такие как противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамезапин) и противоинфекционные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц). ).

Хотя известно, что ритонавир и нелфинавир являются сильными ингибиторами, напротив, они проявляют индуцирующие свойства при одновременном применении со стероидными гормонами. Травяные (традиционные) лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum Perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогена (и прогестина).

В случае чрескожного введения удается избежать эффекта первого прохождения через печень, и, таким образом, чрескожно вводимый эстроген (и прогестин) ТТГ может в меньшей степени подвергаться влиянию индукторов ферментов, чем перорально вводимые гормоны.

С клинической точки зрения повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может вызывать снижение эффекта и изменение картины маточных кровотечений.

Исследований взаимодействия с Ленцетто не проводилось.

Не рекомендуется применять Ленцетто во время беременности. Если во время лечения Ленцетто наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных на сегодняшний день в отношении случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на какие-либо тератогенные или фетотоксические эффекты.

Не рекомендуется применять Ленцетто в период грудного вскармливания.

Исследования способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами Лениетто не проводились.

В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании Ленцетто с участием 454 женщин 80-90% женщин, которые были случайным образом назначены для приема активного вещества, получали лечение менее 70 дней, а 75-85% женщин, которые были случайным образом назначенные для получения плацебо получали лечение в течение не менее 70 дней.

Наиболее частыми побочными реакциями были болезненность молочных желез и мастодиния, о которых сообщили 26 (5,7%) пациентов, и головная боль, о которой сообщили 11 (2,4%) пациентов, получавших Лензетто. Метроррагия и тошнота, также известные побочные реакции, связанные с терапией эстрогенами, были зарегистрированы у 8 (1,8%) и 5 ​​(1,1%) пациентов соответственно. Частота этих побочных эффектов не имеет четкой зависимости доза-эффект.

Побочные реакции, зарегистрированные с частотой менее 10% в этом исследовании, показаны в таблице 1.

Побочные реакции классифицируются по устройствам, системам и органам и по частоте согласно классификации MedDRA: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000).

Кроме того, в ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о следующих побочных реакциях: Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

• Алопеция

• Хлоазма

• Нарушения пигментации кожи

  Риск рака молочной железы

• Сообщалось о двукратном увеличении риска диагностированного рака молочной железы у женщин, получавших комбинированную эстроген-прогестагенную терапию в течение более 5 лет.

• Любой повышенный риск у женщин, принимающих только эстрогены, значительно ниже, чем риск, наблюдаемый у женщин, принимающих комбинации эстроген-прогестин.

• Уровень риска зависит от продолжительности использования (см. раздел 4.4).

• Представлены результаты самого крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (исследование «Миллион женщин» - MWS).

дополнительный рак молочной железы также изменится пропорционально.

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую 1000 женщин, имеющих матку и не применяющих ЗГТ.

Женщинам с маткой не рекомендуется использовать ЗГТ только с эстрогенами, так как это увеличивает риск рака эндометрия (см. раздел 4.4).

Повышенный риск рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях варьировался в зависимости от продолжительности использования только эстрогена и дозы эстрогена, при этом на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет было диагностировано от 5 до 55 дополнительных случаев.

Добавление прогестина к лечению только эстрогенами в течение не менее 12 дней в каждом цикле может предотвратить этот повышенный риск. В исследовании «Миллион женщин» применение комбинированной ЗГТ (последовательной или непрерывной) в течение 5 лет не повышало риск развития рака эндометрия (ОР 1,0 (0,8–1,2)).

Использование ЗГТ только с эстрогенами или в комбинации эстроген-прогестаген было связано с небольшим увеличением риска диагностики рака яичников (см. раздел 4.4).

Метаанализ 52 эпидемиологических исследований продемонстрировал повышенный риск развития рака яичников у женщин, принимающих ЗГТ в настоящее время, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (ОР 1,43; 95% ДИ 1,31–1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ в течение пяти лет, это приводит примерно к 1 дополнительному случаю на 2000 пользователей. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимают ЗГТ, примерно у 2 из 2000 женщин будет диагностирован рак яичников в течение 5-летнего периода.

ТТГ связан с повышенным в 1,3-3 раза относительным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Вероятность такого события выше в первый год применения ЗГТ (см. раздел 4.4). Представлены результаты исследования WHI:

3 Исследование, проведенное у женщин без матки

• Риск ишемической болезни сердца несколько повышается у женщин, получающих ЗГТ с комбинацией эстроген-прогестаген, после 60 лет (см. раздел «Побочное действие»).

  Риск ишемического инсульта

• Использование монотерапии эстрогенами и эстроген-прогестагенной терапии связано с 1,5-кратным повышением относительного риска ишемического инсульта. Риск геморрагического инсульта не увеличивается при применении ЗГТ.

• Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности использования, но, поскольку первоначальный риск сильно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом, см. раздел 4.4.

4 Различия между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводились.

Также сообщалось о следующих дополнительных побочных эффектах при терапии эстрогенами и/или прогестагенами: ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции, непереносимость глюкозы, депрессия, расстройства настроения, раздражительность, обострение хореи, обострение эпилепсии, деменция (см. раздел 4.4), обострение бронхиальная астма, холестатическая желтуха, повышение частоты заболеваний желчного пузыря, панкреатит, увеличение объема гемангиом печени, хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться после отмены препарата; многоформная эритема, геморрагическая сыпь, выпадение волос на голове, артралгия, галакторея, фиброзно-кистозные изменения молочной железы, увеличение объема лейомиомы матки, изменение количества цервикального секрета, изменения цервикального выворота, вагинальный кандидоз, гипокальциемия (ранее существовавшее состояние ).

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности, подробная информация о которой публикуется на веб-сайте Национального агентства по лекарственным средствам и медицинским устройствам http://www.anm.ro.

Не сообщалось об эффектах после острого приема больших доз препаратов, содержащих эстрогены. Передозировка эстрогена может вызвать тошноту и рвоту, болезненность молочных желез, головокружение, боль в животе, недомогание/усталость и кровотечение отмены у женщин. Уход

передозировка заключается в прекращении приема Ленцетто и назначении соответствующего симптоматического лечения.

Фармакотерапевтическая группа: половые гормоны и модуляторы половой системы, эстрогены, натуральные и полусинтетические эстрогены, эстрадиол, код АТХ: G03CA03.

Lenzetto обеспечивает системную заместительную терапию эстрогенами, высвобождая эстрадиол, основной эстрогенный гормон, секретируемый яичниками. Активный компонент, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эстрадиолу, секретируемому в организме человека. Он восполняет потерю выработки эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает симптомы менопаузы.

При нанесении Lenzetto на кожу среднее время высыхания составляло 90 секунд (медиана = 67 секунд).

В исследовании с многократным введением препарата женщинам в постменопаузе в течение 14 дней наносили один, два или три спрея 90 мкл Lenzetto на внутреннюю поверхность предплечья.

Концентрация эстрадиола в сыворотке достигла плато через 7-8 дней применения Ленцетто. После утреннего введения концентрации в крови оставались относительно стабильными и находились в терапевтическом диапазоне в течение 24-часового периода после введения, с пиковыми значениями между 2:00 и 6:00.

В клиническом испытании женщин в постменопаузе лечили в течение 12 недель одним, двумя или тремя распылениями 90 мкл Lenzetto на внутреннюю часть предплечья, а концентрации эстрадиола в крови измеряли на 4, 8 и 12 неделе. Воздействие эстрадиола увеличивалось с увеличением дозы (один , два и три распыления соответственно), но увеличение было немного меньше, чем пропорционально дозе.

Фармакокинетические параметры эстрадиола и эстрона после введения одного, двух или трех спреев 90 мкл Lenzetto впоследствии были изучены в ходе клинического исследования и описаны в таблице 2.

1 Все значения выражены как средние геометрические.

Второе фармакокинетическое исследование оценивало концентрацию эстрадиола в сыворотке у 20 женщин в постменопаузе, получавших в течение 18 дней три спрея 90 мкл Lenzetto на внутреннюю часть предплечья. В этом исследовании применение солнцезащитных факторов за час до применения Lenzetto не вызывало существенной разницы в абсорбции эстрадиола. Когда они подали заявку

Солнцезащитные факторы Через один час после применения Ленцетто наблюдалось снижение всасывания эстрадиола примерно на 10% (см. раздел 4.4).

Исследования показывают, что по сравнению с нанесением на внутреннюю поверхность предплечья абсорбция эстрадиола аналогична при нанесении Ленцетто на кожу бедра, но ниже при нанесении на кожу живота.

Перенос эстрадиола при приеме Ленцетто

20 женщин в постменопаузе, которых лечили тремя спреями 90 мкл трансдермального спрея эстрадиола (1,53 мг/доза) на внутреннюю часть предплечья один раз в день, оценивали в клиническом испытании на риск переноса путем прикладывания их предплечья к внутренней стороне предплечья мужчины для 5 минут, через час после обработки. В клинических испытаниях значительного переноса эстрадиола не наблюдалось. Данных о переводе в течение часа после подачи заявки нет (см. пункт 4.4).

Повышенная температура тела

В исследовании биодоступности оценивалось влияние повышенной температуры окружающей среды на 24 здоровых женщин в постменопаузе путем нанесения 2 спреев на предплечье. В этом исследовании повышенная температура окружающей среды 35 °C в течение 4 часов привела к аналогичной скорости и степени абсорбции с различиями примерно в 10% по сравнению с данными, полученными при комнатной температуре.

Женщины с избыточным весом и ожирением

Было проведено сравнительное исследование биодоступности однократной дозы для оценки влияния ожирения на абсорбцию. Исследование было проведено для сравнения скорости и степени абсорбции эстрадиола в дозе 1,53 мг/дозу (90 мкл) у женщин с ожирением и женщинами с нормальной массой тела при нормальных температурных условиях после применения двух спреев для предплечий. Основываясь на точечных оценках значений с поправкой на исходный уровень для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона, степень и скорость всасывания примерно на 33-38% и на 15-17% ниже, в то время как среднее пиковое значение всасывания составляет от 12 до на 14 часов раньше. Для скорректированного по исходному уровню общего эстрона степень и скорость всасывания примерно на 7% ниже и примерно на 22% выше соответственно у женщин в постменопаузе с ожирением. Для этого тестового образца Tmax задерживается примерно на 6 часов у тучных женщин в постменопаузе.

Эстрогены циркулируют в крови в основном в связанном виде с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином.

Эстрадиол обратимо превращается в эстрон, и оба могут превращаться в эстриол, который является основным метаболитом, присутствующим в моче. Эстрогены также подвергаются энтерогепатической рециркуляции за счет конъюгации сульфатов и глюкуронидов в печени, секреции продуктов конъюгации с желчью в кишечник и гидролиза в кишечнике с последующей реабсорбцией. У женщин в постменопаузе значительный процент циркулирующих эстрогенов существует в виде конъюгатов сульфатов, особенно сульфата эстрона, который служит циркулирующим резервуаром для образования более активных эстрогенов.

Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся с мочой вместе с глюкуронидными и сульфатными конъюгатами. Сывороточные концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата возвращались к значениям до лечения более чем через одну неделю после прекращения приема после достижения плато концентраций.

Данные обычных исследований общей токсичности не выявили какого-либо дополнительного риска по сравнению с данными, уже представленными в Краткой характеристике продукта. Длительное непрерывное введение натуральных и синтетических эстрогенов у некоторых видов животных вызвало

повышенная частота карцином молочной железы, матки, шейки матки, влагалища, яичек и печени (см. раздел 4.4).

Исследования на животных с эстрадиолом или валератом эстрадиола показали эмбриолетальные эффекты даже при относительно низких дозах, пороки развития мочеполовой системы и феминизацию у плодов мужского пола.

Октисалат включен в состав в качестве вспомогательного вещества для усиления проникновения через кожу. Октисалат уже много лет широко используется в составе коммерческих продуктов для нанесения на кожу.

Хотя формальных исследований токсичности не так много, октисалат вряд ли представляет какой-либо особый риск для человека, поскольку как острая токсичность октисалата при пероральном введении, так и субхроническая токсичность после кожного или перорального введения невелики. Тесты на фототоксичность и фотоконтактную аллергию у самцов были отрицательными. Кроме того, тесты на мутагенность, кластогенность, фотомутагенность и фотокластогенность с использованием бактериальных и тканевых культур были отрицательными.

Воздействие октисалата на репродуктивную функцию человека или канцерогенное действие октисалата маловероятны на основании проведенных исследований гормональной активности и генотоксичности, а также с учетом ограниченного проникновения октисалата через кожу, относительно небольшой дозы октисалата в составе этого препарата (8,5%) и отсутствия каких-либо сообщалось о последствиях широкого использования человеком в составе солнцезащитных факторов и косметики.

Исследования по оценке риска для окружающей среды показали, что активное вещество эстрадиола гемигидрат может представлять опасность для водной среды, в частности для рыб.