1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GONAL-f 900 UI/1,5 ml (66 micrograme/1,5 ml) soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie conţine folitropină alfa* 600 UI (echivalent cu 44 micrograme).
Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză eliberează 900 UI (echivalent cu 66 micrograme) per 1,5 ml.
* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) p tratamentul tulburărilor de infertilitate.
Pacienţilor trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul terapeutic şi trebuie instruiţi în ceea ce priveşte utilizarea tehnicilor de injectare corectă.
Doze
Doza recomandată de GONAL-f este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra GONAL-f arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru medicamentele care conţin FSH urinar. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.
Studiile clinice comparative au arătat că pentru media pacienţilor a fost necesară o doză cumulativă mai mică şi o perioadă de tratament mai scurtă pentru GONAL-f decât pentru FSH-ul urinar. Aşadar, este considerat adecvat să se administreze o doză totală mai mică de GONAL-f decât doza de FSH urinar utilizată în mod general, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculară, dar şi pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite. Vezi pct. 5.1.
A fost demonstrată bioechivalenţa între doze echivalente din forma de GONAL-f monodoză şi cea multidoză.
Femei cu anovulaţie (inclusiv sindromul ovarului polichistic)
GONAL-f poate fi administrat sub forma unor serii de injecţii zilnice. La femeile cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.
Un protocol utilizat frecvent începe cu 75-150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde
adecvat după 4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat şi trebuie efectuate evaluări suplimentare, după care tratamentul poate fi reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.
Când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5000 UI, până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecţie cu GONAL-f. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IIU).
Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi întrerupt (vezi pct. 4.4).
Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.
Femei supuse stimulării ovariene pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată.
Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150-225 UI GONAL-f, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a
zi de tratament (între 5-20 zile).
O singură injecţie cu 250 micrograme de r-hCG sau 5000 UI până la 10000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecţie cu GONAL-f pentru inducerea maturării finale.
Reglarea descendentă cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla nivelele tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de GONAL-f începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament
de două săptămâni cu un agonist, se administrează 150-225 UI GONAL-f pentru primele 7 zile.
Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.
Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.
Femei cu anovulaţie datorată unui deficit sever de LH şi FSH.
La femeile cu deficit de LH şi FSH (hipogonadism hipogonadotrofic), obiectivul terapiei cu GONAL-f în asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). GONAL-f trebuie administrat sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice şi au o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.
Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină zilnic şi cu 75-150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen.
Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile şi se va mări cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.
Când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de rhCG sau 5000 UI până la 10000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecţii cu GONAL-f şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua IIU.
Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.
Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în cel anterior.
Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotrofic
GONAL-f trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranţa şi eficacitatea GONAL-f la pacienţii vârstnici nu au fost stabilite.
Insuficienţă renală sau hepatică
Siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica GONAL-f la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost stabilite.
Copii şi adolescenţi
GONAL-f nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
GONAL-f este destinat utilizării subcutanate. Prima injecţie cu GONAL-f trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Auto-administrarea GONAL-f trebuie efectuată doar de pacienţii bine motivaţi, instruiţi adecvat şi care au acces la sfaturi de specialitate.
Deoarece GONAL-f stilou injector (pen) preumplut cu cartuş multidoză este destinat pentru mai multe administrări, pacienţilor li se vor furniza instrucţiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei multidoză.
Pentru instrucţiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut vezi pct. 6.6 şi „Instrucţiuni de utilizare”.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize
• creştere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian nedatorat sindromului ovarului polichistic
• hemoragii genitale de etiologie necunoscută
• carcinom ovarian, uterin sau mamar
GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv aşa cum se întâmplă în caz de:
• insuficienţă ovariană primară
• malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
• tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina
• insuficienţă testiculară primară
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
GONAL-f este o substanţă gonadotrofică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.
Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport medical calificat, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură şi eficace a GONAL-f necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a nivelelor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi şi cu un răspuns exagerat la alţii. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.
Porfirie
Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu GONAL-f. Deteriorarea sau apariţia primului simptom al acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.
Tratamentul la femei
Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului ca şi prezumtiva contraindicaţie a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie şi tratate corespunzător.
Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare.
Respectarea dozei recomandate pentru GONAL-f şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a terapiei vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experienţă în interpretarea testelor relevante.
În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la GONAL-f atunci când acesta sa administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.
Nu s-au făcut comparaţii directe GONAL-f/LH şi gonadotropină umană de menopauză (hMG).
Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu GONAL-f/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.
Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)
Un anumit grad de creştere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect aşteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic şi de obicei regresează fără tratament.
Spre deosebire de creşterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecţiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creştere ovariană marcată, nivel plasmatic mare de steroizi sexuali şi o permeabilitate vasculară mărită, care poate conduce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rareori, pericardică.
În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastro- intestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct de miocard.
Factorii independenţi de risc pentru apariţia SHSO includ concentraţii plasmatice absolute crescute sau în creştere rapidă ale estradiolului în cazul sindromului ovarului polichistic (de exemplu > 900 pg/ml sau > 3300 pmol/l în cazurile anovulatorii; > 3000 pg/ml sau > 11000 pmol/l în cazul TRA) şi un număr crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare (de exemplu > 3 foliculi de ≥ 14 mm în diametru în cazurile anovulatorii; ≥ 20 foliculi de ≥ 12 mm în diametru în cazul TRA).
Respectarea recomandărilor privind doza şi modul de administrare a GONAL-f poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie şi prin determinări ale concentraţiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.
Există dovezi care sugerează că hCG deţine un rol în declanşarea SHSO şi că sindromul poate fi mai sever şi mai îndelungat în cazul apariţiei unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, cum ar fi concentraţii plasmatice ale estradiolului > 5500 pg/ml sau > 20200 pmol/l şi/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG şi ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge intensitatea maximă la aproximativ şapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.
În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării. SHSO uşor sau moderat se remite adesea spontan.
Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfăşurare, şi ca pacienta să fie spitalizată şi să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.
Sarcina multiplă
La pacientele supuse inducerii ovulaţiei, incidenţa sarcinii multiple este crescută comparativ cu concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenţa riscurilor mamei dar şi a evenimentelor perinatale.
Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.
La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.
Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului de riscul potenţial al sarcinilor multiple.
Pierderea sarcinii
Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimulării creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât în cazul concepţiei naturale.
Sarcina ectopică
La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidenţă crescută a sarcinii ectopice după TRA comparativ cu populaţia generală.
Neoplasmele aparatului genital
Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariţiei acestor tumori la femeile infertile.
Malformaţii congenitale
Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta se datorează diferenţelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.
Evenimente tromboembolice
La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate creşte şi mai mult riscul agravării sau apariţiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat că şi sarcina, precum şi SHSO prezintă, de
asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.
Tratamentul la bărbaţi
Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratament cu GONAL-f/hCG. GONAL-f nu trebuie utilizat când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv.
Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.
Conţinutul de sodiu
GONAL-f conţine sodiu <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea concomitentă a GONAL-f cu alte medicamente pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea dozei de GONAL-f necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru GONAL-f.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există indicaţii privind administrarea GONAL-f în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini) nu au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.
În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3).
În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al GONAL-f.
Alăptarea
GONAL-f nu este indicat în timpul alăptării.
Fertilitatea
GONAL-f este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilităţii (vezi pct. 4.1).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Se preconizează că GONAL-f nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene şi reacţiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării).
S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) uşor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puţin frecvent (vezi pct. 4.4).
Foarte rar poate apărea tromboembolie (vezi pct. 4.4).
Lista reacțiilor adverse
Terminologia cu privire la frecvenţă utilizată în continuare se defineşte după cum urmează:
foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
rare (≥1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000).
Tratamentul la femei
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice şi şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Tulburări vasculare
Foarte rare: Tromboembolie (atât în asociere cu SHSO, căt și separat)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutăţirea astmului bronşic
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greaţă, vărsături, diaree
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente: Chisturi ovariene
Frecvente: SHSO uşor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)
Mai puţin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)
Rare: Complicaţii ale SHSO sever
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării)
Tratamentul la bărbaţi
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice şi şoc anafilactic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: Exacerbarea sau înrăutăţirea astmului bronşic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Acnee
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Ginecomastie, varicocel
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării)
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere în greutate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acesta permite monitorizarea continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului naţional de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale la următoarea aderesă web: http://www.amed.md sau e-mail: farmacovigilenta@amed.md.
4.9 Supradozaj
Efectele unei supradoze de GONAL-f sunt necunoscute, totuşi există posibilitatea apariţiei SHSO (vezi pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali şi modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05
La femei, cel mai important efect rezultat după administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi. La femeile cu anovulaţie, scopul terapiei cu GONAL-f este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de hCG.
Eficacitate şi siguranţă clinică la femei
În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH şi LH au fost definite ca având o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuşi, trebuie avut în vedere că există variaţii între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.
În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) şi FSH urinar folosite în TRA (vezi tabelul de mai jos) şi în inducerea ovulaţiei, a arătat că GONAL-f a fost mai potent decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici şi printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesare pentru iniţierea maturării foliculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spaţiul extracelular cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 2 ore şi eliminat din corp cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru şi clearance-ul total sunt de 10 l, respectiv de 0,6 l/oră. O optime din doza de folitropină alfa se excretă prin urină.
După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreţia endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuşi un efect de stimulare foliculară şi de steroidogeneză, chiar dacă nivelele de LH nu pot fi determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea în plus faţă de cele menţionate la alte puncte din acest RCP.
S-a observat fertilitate scăzută la şobolani expuşi la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40
UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundităţii.
Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi) folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuşi viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuşi, deoarece GONAL-f este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanţă clinică limitată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Poloxamer 188
Zahăr
Metionină
Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat m-Crezol
Acid fosforic concentrat
Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere, medicamentul poate fi păstrat pentru cel mult 28 zile la cel mult 25ºC.
Pacientul trebuie să noteze data primei utilizări pe GONAL-f stilou injector (pen) preumplut.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.
Înainte de prima deschidere şi pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi îndepărtat din frigider, fără a mai fi refrigerat, pentru o perioadă de până la 3 luni, fiind păstrat la cel mult 25°C.
Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în 3 luni.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare în cursul utilizării, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
1,5 ml soluţie injectabilă într-un cartuş de 3 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului şi un capac fără filet, sertizat din aluminiu, cu inserţie din cauciuc negru.
Cutie cu un stilou injector (pen) preumplut şi 20 ace pentru administrare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Vezi „Instrucţiuni de utilizare”.
Soluţia nu trebuie administrată dacă conţine particule sau nu este limpede.
Orice soluţie neutilizată trebuie aruncată în cel mult 28 zile de la prima utilizare.
GONAL-f 900 UI/1,5 ml (66 micrograme/1,5 ml) este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartuşului.
Acele utilizate trebuie aruncate imediat după injectare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Merck Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, London E14 9TP, Marea Britanie.
8. NUMĂRUL(ELE) CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
22572
9. DATA AUTORIZĂRII
27.07.2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei
Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (AMDM) http://nomenclator.amed.md
