Кандизол 150 мг капсулы.

Кандизол 50 мг капсулы
Кандизол 150 мг капсулы

КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая капсула содержит флуконазола 50 мг. Вспомогательное вещество с известным эффектом: каждая капсула содержит 49 050 мг моногидрата лактозы. Каждая капсула содержит флуконазола 150 мг. Вспомогательное вещество с известным эффектом: каждая капсула содержит 146 150 мг моногидрата лактозы. Список всех вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Капсулы. Капсула 50 мг: без вкуса и запаха, непрозрачный белый корпус и синяя крышечка, твердый желатин № 3, содержит однородный порошок белого цвета. Капсулы 150 мг: непрозрачное белое тело и розовая крышечка, твердые желатиновые капсулы № 1.

КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Показания к применению Кандизол показан при следующих грибковых инфекциях. Кандизол показан у взрослых для лечения: криптококкового менингита, кокцидиомикоза, инвазивного кандидоза; кандидоз слизистых оболочек, включая ротоглоточный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурию и хронический кожно-слизистый кандидоз; хронический атрофический кандидоз полости рта (стоматит из-за зубных протезов) при недостаточности гигиены полости рта или местного лечения; генитальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местное лечение не показано; кандидозный баланит, когда местное лечение не показано; дерматомикозы, включая микоз стоп, дерматомикоз туловища, дерматомикоз, отрубевидный лишай и кожные инфекции, вызванные Candida, когда показано системное лечение; tinea unguinium (онихомикоз), когда другие препараты не считаются подходящими. Кандизол показан у взрослых для профилактики: рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива; рецидивы кандидоза ротоглотки или пищевода у больных СПИДом, у которых высок риск рецидива; снижение частоты рецидивирующего вагинального кандидоза (минимум 4 эпизода в год) профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с гематологическими неоплазиями, проходящих химиотерапию, или у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (см. раздел 5.1)).
Кандизол показан доношенным новорожденным, младенцам, детям младшего возраста, детям и подросткам в возрасте от 0 до 17 лет: Кандизол применяют при лечении кандидоза слизистых оболочек (ротоглотки, пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Кандизол можно использовать в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива. Лечение может быть начато до выяснения результатов посевов или других лабораторных анализов; однако, как только эти результаты станут доступны, противоинфекционное лечение будет соответствующим образом скорректировано. Следует учитывать рекомендации официальных руководств относительно надлежащего применения антимикотических препаратов.

Дозы и способ применения Дозу флуконазола следует определять в зависимости от характера и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих введения многократных доз, необходимо продолжать до того момента, пока клинические показатели или результаты лабораторных исследований не продемонстрируют тот факт, что активная грибковая инфекция купирована. Недостаточный период лечения может привести к рецидиву активной инфекции.
Взрослые Показания Дозы Продолжительность лечения Криптококкоз Лечение криптококкового менингита Нагрузочная доза: 400 мг в 1-й день Последующая доза: 200–400 мг в день Обычно не менее 6–8 недель. При угрожающих жизни инфекциях суточная доза может быть увеличена до 800 мг. Поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива. 200 мг в день Неопределенный срок, суточная доза 200 мг. Кокцидиомикоз 200–400 мг от 11 месяцев до 24 месяцев и более, в зависимости от пациента. Дозу 800 мг можно назначать при некоторых инфекциях, особенно при менингеальных заболеваниях. Инвазивный кандидоз Нагрузочная доза: 800 мг в 1-й день Последующая доза: 400 мг в день Обычно рекомендуемая продолжительность составляет 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и после исчезновения симптомов кандидемии. Лечение кандидоза слизистых оболочек Орофарингеальный кандидоз Нагрузочная доза: 200–400 мг в 1-й день Последующая доза: 100–200 мг в день в течение 7–21 дня (до ремиссии орофарингеального кандидоза) Более длительные периоды приписываются пациентам с тяжелым нарушением иммунитета Кандидоз пищевода Нагрузочная доза: 200 мг - 400мг в 1-й день Последующая доза: 100мг - 200мг ежедневно в течение 14-30 дней (до ремиссии кандидоза пищевода) Более длительные сроки назначают больным с резко сниженным иммунитетом Кандидоз 200мг-400мг ежедневно 7-21 день. Более длительные периоды характерны для пациентов с тяжелым нарушением иммунитета Хронический атрофический кандидоз 50 мг в день 14 дней Хронический кожно-слизистый кандидоз 50–100 мг в день Максимум 28 дней.
Лечение может быть продлено в зависимости от тяжести инфекции, а также депрессии иммунитета и инфекции. Профилактика рецидивов кандидоза слизистых оболочек при ротоглоточном кандидозе 100–200 мг в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю Неограниченно у больных с хронической иммунной депрессией Больные СПИДом, представляющие высокий риск рецидива Кандидоз пищевода 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю Неограниченно больным с хронической иммунодепрессией Генитальный кандидоз Острый генитальный кандидоз Кандидозный баланит 150 мг Однократно Лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год) 150 мг каждые 3 дня, всего 3 приема (день 1, 4 и 7) с последующей еженедельной поддерживающей дозой 150 мг. Поддерживающая доза: 6 месяцев. Дерматомикоз дерматомикоз стоп дерматомикозы дерматомикозы паховые инфекции Кандидозные инфекции 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг ежедневно в течение 2-4 недель, отрубевидный лишай стоп может потребовать лечения до 6 недель отрубевидный лишай 300-400 мг 1 раз в неделю 1-3 недели 50 мг 1 раз в неделю день 2 -4 недели Tinea unguium (онихомикоз) 150 мг 1 раз в неделю. Лечение необходимо продолжать до замены инфицированного ногтя (пока не отрастет неинфицированный ноготь). Рост ногтей на руках и ногах в норме происходит в сроки от 3 до 6 месяцев, соответственно от 6 до 12 месяцев. Однако скорость роста может сильно различаться у разных людей и в зависимости от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций возможно, что иногда ногти остаются деформированными Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией 200-400 мг Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала нейтропении и продолжать в течение 7 дней после восстановление после нейтропении после увеличения количества нейтрофилов выше 1000 клеток на мм3 Особые группы пациентов Пожилой возраст Дозы будут корректироваться в зависимости от функции почек (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью В случае лечения однократной дозой изменения дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью (включая детей и подростков), получающих многократные дозы флуконазола, можно вводить начальную нагрузочную дозу от 50 мг до 400 мг, исходя из рекомендуемой суточной дозы по терапевтическим показаниям. После этой начальной нагрузочной дозы суточные дозы в соответствии с терапевтическими показаниями будут соответствовать показаниям в таблице: Клиренс креатинина (мл/мин) Процент от рекомендуемой дозы > 50 100% ≥50 (пациенты, которым не проводят диализ) 50% Пациенты, которым проводится диализ 100% после каждого сеанса диализа В случае пациентов, которые регулярно проводят диализ, после каждого диализа вводят 100% рекомендуемой дозы; в дни, когда диализ не проводится, вводят уменьшенные дозы, соответствующие клиренсу креатинина.

Пациенты с печеночной недостаточностью Достаточные данные о пациентах с печеночной недостаточностью отсутствуют, поэтому флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени.Дети и подросткиУ детей и подростков не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг. Как и при других подобных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Кандизол вводят один раз в сутки. Для детей с заболеваниями почек рекомендуемые дозы см. в разделе «Пациенты с почечной недостаточностью». Фармакокинетика флуконазола у детей и подростков с почечной недостаточностью не изучалась (о «новорожденных в срок», у которых часто наблюдается первичная незрелость почек, см. ниже). Младенцы, дети младшего возраста и дети (в возрасте от 28 дней до 11 лет) Показания Дозы Рекомендации Кандидоз слизистых Начальная доза: 6 мг/кг Последующая доза: 3 мг/кг в день В первый день можно вводить начальную дозу до достижения устойчивой состояние более быстрое Инвазивный кандидоз Криптококковый менингит Доза: 6 - 12 мг/кг в сутки В зависимости от тяжести состояния Поддерживающая терапия для предупреждения рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива Доза: 6 мг/кг в сутки В зависимости от тяжести состояния тяжести состояния Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом Доза: 3–12 мг/кг в сутки В зависимости от степени и продолжительности индуцированной нейтропении (см. рекомендуемые дозы для взрослых) Подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) В зависимости от веса и развития в период полового созревания врач определит соответствующую схему приема (для взрослых или для детей). По клиническим данным у детей наблюдался более высокий клиренс флуконазола по сравнению со взрослыми. Дозы 100, 200 и 400 мг для взрослых соответствуют дозам 3, 6 и 12 мг/кг для детей и приводят к сравнимому системному воздействию. Безопасность и эффективность у детей и подростков при показаниях к генитальному кандидозу не установлены. Данные по безопасности, доступные в настоящее время для других показаний у детей и подростков, представлены в разделе 4.8. При абсолютной необходимости лечения генитального кандидоза у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) следует применять те же дозы, что и у взрослых. Доношенные новорожденные (от 0 до 27 дней) У новорожденных флуконазол выводится медленнее. Существует небольшое количество фармакокинетических данных, подтверждающих эту дозировку у доношенных новорожденных Возрастная группа Рекомендации по дозировке Доношенные новорожденные (от 0 до 14 дней) Вводимая доза такая же, как для младенцев, детей младшего возраста и детей, в мг/кг каждые 72 часа. максимальная доза 12 мг/кг каждые 72 часа не должна превышаться Доношенные новорожденные (от 15 до 27 дней) Вводимая доза такая же, как для младенцев, детей раннего возраста и детей, в мг/кг, каждые 48 часов Максимальная доза 12 мг/кг каждые 48 часов нельзя превышать Способ применения Капсулы необходимо проглатывать целиком и независимо от времени приема пищи. Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим родственным азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата. Одновременный прием терфенадина противопоказан пациентам, получающим лечение Кандизолом в многократных дозах 400 мг в сутки или выше, на основании результатов исследования лекарственных взаимодействий, в которых применялись многократные дозы. Одновременное применение других препаратов, которые удлиняют интервал QT и метаболизируются изоферментом CYP 3A4 цитохрома Р450, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин, противопоказано пациентам, получающим лечение флуконазолом.Предупреждения и особые меры предосторожности при применении. capitis. Были проведены исследования по применению флуконазола для лечения дерматомикоза головы у детей. Было показано, что он не превосходит гризеофульвин, а общий показатель успеха составляет менее 20%. Поэтому Кандизол не следует применять для лечения дерматомикоза головы. Криптококкоз. Имеющиеся данные об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза с другой локализацией (например, легочного и кожного криптококкоза) ограничены, и нельзя дать никаких рекомендаций относительно дозы. Глубокие эндемические микозы Имеющиеся данные об эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфоспоротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, и нет рекомендаций относительно дозы.
Почечное устройство Кандизол следует назначать с осторожностью пациентам с почечной дисфункцией.
Гепатобилиарная система Кандизол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени. Лечение флуконазолом было связано с редкими случаями тяжелой гепатотоксичности, иногда со смертельным исходом, особенно у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В этих случаях гепатотоксичности, связанной с лечением флуконазолом, не наблюдалось явной связи с общей суточной дозой, продолжительностью лечения, полом или возрастом пациентов. Гепатотоксичность флуконазола в целом была обратимой после прекращения лечения.

Пациенты, у которых во время лечения флуконазолом обнаруживаются аномальные значения печеночных проб, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы наблюдать возможное возникновение более серьезных заболеваний печени. Больного необходимо проинформировать о характерных симптомах серьезного поражения печени (выраженная астения, анорексия, упорная тошнота, рвота и желтуха). Введение флуконазола следует немедленно прекратить и пациенту следует обратиться к врачу. Сердечно-сосудистый аппарат. Лечение некоторыми производными азола, включая флуконазол, связано с электрокардиографическим удлинением интервала QT. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, получавших флуконазол. Эти пациенты были в медицинских картах с серьезными заболеваниями, с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, дисбаланс электролитов и одновременное лечение с ятрогенным потенциалом. Пациентам с такими заболеваниями, предрасполагающими к нарушениям сердечного ритма, рекомендуется с осторожностью назначать препарат Кандизол.
Противопоказан одновременный прием других препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся изоферментом цитохрома Р450 CYP 3A4. Галофантрин Было показано, что галофантрин, вводимый в рекомендуемых терапевтических дозах, удлиняет интервал QTc и является субстратом для CYP3A4. Поэтому одновременный прием флуконазола и галофантрина не рекомендуется. Побочные кожные реакции У некоторых пациентов во время лечения флуконазолом редко развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом проявляют более высокую склонность к тяжелым кожным реакциям на многие лекарства. Если у пациента, лечившегося от поверхностной грибковой инфекции, возникает преходящая кожная сыпь, связанная с флуконазолом, лечение флуконазолом прекращают. Если у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями развивается преходящая кожная сыпь, их следует тщательно наблюдать и в случае появления буллезных поражений или полиморфной эритемы лечение флуконазолом прекращают. Гиперчувствительность: сообщалось о редких случаях анафилактического шока. Цитохром P450 Флуконазол является мощным ингибитором CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4.
Флуконазол также является ингибитором CYP2C19. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими Кандизол, которые одновременно принимают препараты с низким терапевтическим индексом, метаболизирующиеся по пути CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.Терфенадин При одновременном применении флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки терфенадин, пациенты должны тщательно контролировать.
Вспомогательные вещества Капсулы содержат моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы (Lapp) или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарство. Капсулы по 150 мг содержат азорубин (Е122). Может вызывать аллергические реакции. Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий. Противопоказан одновременный прием следующих лекарственных средств: Цизаприд: сообщалось о случаях сердечного приступа, включая torsades de pointes, у пациентов, получавших флуконазол и цизаприд одновременно. В контролируемом исследовании прием флуконазола в дозе 200 мг один раз в сутки одновременно с цизапридом в дозе 20 мг четыре раза в сутки вызывал значительное повышение концентрации цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QTc.
Одновременное лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано. Терфенадин: исследования взаимодействия проводились в связи с возникновением серьезных аритмий, вторичных по отношению к удлинению интервала QTc, у пациентов, получавших лечение противогрибковыми азолами и одновременно применявших терфенадин. В исследовании, в котором флуконазол назначался в суточной дозе 200 мг, не наблюдалось удлинения интервала QTc. В другом исследовании, в котором флуконазол назначали в суточных дозах 400 мг и 800 мг, было продемонстрировано, что одновременное введение терфенадина и флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше вызывает значительное повышение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше (см. пункт 4.3) с терфенадином противопоказано.
Следует тщательно контролировать одновременное применение флуконазола в суточной дозе менее 400 мг и терфенадина. Астемизол: одновременный прием флуконазола и астемизола может снижать клиренс астемизола. Возникающее в результате повышение концентрации астемизола в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и возникновение в редких случаях пируэтной тахикардии. Противопоказан одновременный прием флуконазола и астемизола.Пимозид: хотя исследований in vitro или in vivo не проводилось, одновременный прием флуконазола и пимозида может ингибировать метаболизм пимозида. Увеличение концентрации пимозида в плазме может вызвать удлинение интервала QT и, в редких случаях, появление torsade de pointes.
Противопоказан одновременный прием флуконазола и пимозида. Хинидин: хотя исследований in vitro или in vivo не проводилось, одновременное применение флуконазола и хинидина может ингибировать метаболизм хинидина. Лечение хинидином было связано с удлинением интервала QT и, в редких случаях, с возникновением torsades de pointes. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано. Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и может привести к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано. Не рекомендуется одновременный прием со следующими препаратами: Галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего действия на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и может привести к внезапной сердечной смерти.
Следует избегать одновременного лечения. Одновременное применение со следующими препаратами требует осторожности и коррекции дозы: Влияние других препаратов на флуконазол Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина вызывало 25% снижение AUC и 20% уменьшение периода полувыведения флуконазола из плазмы. В случае одновременного лечения рифампицином следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы флуконазола. Исследования взаимодействия показали, что всасывание флуконазола не оказывает клинически значимого влияния в случае одновременного приема с пищей, циметидином, антацидами или после облучения всего тела при гематогенной трансплантации костного мозга. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/изученным взаимодействиям, упомянутым ниже, существует риск повышения концентрации в плазме крови других соединений, метаболизирующихся CYP2C9 и CYP3A4, при одновременном применении с флуконазолом. Таким образом, необходима осторожность в случае использования этих ассоциаций, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Эффект ингибирования ферментов, вызванный флуконазолом, сохраняется через 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за его длительного периода полувыведения из плазмы. Альфентанил: при одновременном введении флуконазола (400 мг) и альфентанила внутривенно (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев AUC10 альфентанила увеличивалась в 2 раза, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4. Дозировка альфентанила может потребовать корректировки. Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол потенцирует действие амитриптилина и нортриптилина. Следует рассмотреть возможность определения концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в плазме в начале сопутствующего лечения, а затем через одну неделю. Может потребоваться коррекция дозы амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В: при одновременном введении флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным и угнетенным иммунитетом установлено: незначительное потенцирование противогрибкового действия при системных инфекциях C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм действия двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в этих исследованиях, неизвестна. Антикоагулянты: подобно другим азольным противогрибковым средствам, геморрагические явления (кровотечения, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени, были зарегистрированы после того, как препарат был размещен на рынке, у пациентов, которые получали флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном лечении флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивалось до двух раз, вероятно, за счет ингибирования метаболизма варфарина по пути CYP2C9. Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени у пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового типа. Может потребоваться коррекция дозы варфарина. Бензодиазепины (короткого действия), например мидазолам, триазолам: после перорального приема мидазолама флуконазол вызывал значительное повышение его концентрации и психомоторных эффектов.
Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально вызывал увеличение AUC в 3,7 раза и увеличение периода полувыведения мидазолама из плазмы в 2,2 раза. Одновременный прием флуконазола в суточной дозе 200 мг и триазолама в дозе 0,25 мг перорально вызывал увеличение AUC в 4,4 раза и увеличение периода полувыведения триазолама из плазмы в 2,3 раза. Если необходимо одновременное лечение бензодиазепинами у пациентов, получающих флуконазол, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бензодиазепинов и тщательное наблюдение за пациентами. Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина, при этом наблюдается 30% повышение концентрации карбамазепина в сыворотке крови. Существует риск токсичности карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от значений концентрации/эффекта. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются по пути CYP3A4. Флуконазол может увеличивать системное воздействие блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных реакций. Целекоксиб: при одновременном лечении флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличивались на 68% и 134% соответственно. В случае лечения, связанного с флуконазолом, может потребоваться только половина дозы целекоксиба. Циклофосфамид: лечение, связанное с циклофосфамидом и флуконазолом, вызывает повышение уровня билирубина и креатинина в сыворотке. Два препарата можно вводить одновременно, если особое внимание уделяется риску повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке. Фентанил: сообщалось о летальном исходе, возможно, из-за взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Кроме того, флуконазол значительно замедлял выведение фентанила у здоровых добровольцев. Высокие концентрации фентанила могут вызывать угнетение дыхания. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможных симптомов угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном приеме флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся по пути CYP3A4, таких как аторвастатин и симвастатин, или по пути CYP2C9, таких как флувастатин, повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если сопутствующее лечение необходимо, следует контролировать состояние пациента на предмет симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также контролировать концентрацию креатинкиназы. Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы или если диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз. Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус) Циклоспорин: флуконазол вызывает значительное повышение концентрации в плазме и AUC циклоспорина. При одновременном лечении флуконазолом в дозе 200 мг в сутки и циклоспорином (2,7 мг/кг в сутки) AUC циклоспорина увеличивалась в 1,8 раза. Эту комбинацию можно использовать, если дозу циклоспорина снижают в зависимости от концентрации циклоспорина в плазме. Эверолимус: хотя исследований in vivo или in vitro не проводилось, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме за счет ингибирования CYP3A4. Сиролимус: флуконазол увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме, вероятно, за счет ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и P-гликопротеина.Эта комбинация может быть использована, если доза сиролимуса корректируется в соответствии с соотношением эффект/концентрация в плазме. Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию перорально вводимого такролимуса в плазме крови до 5 раз, поскольку он ингибирует его метаболизм посредством пути CYPA34 на уровне кишечника. Существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса не наблюдалось. Повышение концентрации такролимуса в плазме связано с нефротоксичностью. Рекомендуется снижать пероральную дозу такролимуса в зависимости от концентрации в плазме крови. Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), основного метаболита, ответственного за блокирование рецепторов ангиотензина II, возникающее при лечении лозартаном. Рекомендуется постоянный контроль артериального давления. Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные средства: одновременный прием флуконазола и флурбипрофена вызывал увеличение Cmax и AUC флурбипрофена на 23% и 81% соответственно по сравнению с приемом только флурбипрофена. Аналогично, одновременное введение флуконазола и рацемического ибупрофена (400 мг) вызывало увеличение Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] на 15% и 82% соответственно по сравнению с приемом рацемического ибупрофена. только. Хотя это специально не изучалось, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся посредством CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется частый мониторинг побочных реакций и токсичности НПВП. Дозы НПВП могут нуждаться в корректировке. Фенитоин: флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Повторное одновременное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызывало увеличение AUC24 на 75% и увеличение Cmin на 128% фенитоина. В случае одновременного приема во избежание фенитоиновой интоксикации необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Преднизолон: сообщалось о случае пациента с трансплантированной печенью, получавшего преднизолон, у которого развилась острая надпочечниковая недостаточность после прекращения лечения флуконазолом в течение 3 месяцев. Прекращение приема флуконазола, вероятно, определяло повышение активности CYP3A4 и усиление метаболизма преднизолона. При прекращении приема флуконазола пациенты после длительного лечения флуконазолом и преднизоном должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков надпочечниковой недостаточности. Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме, увеличивая AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях увеита. В случае сопутствующего лечения следует контролировать симптомы токсичности рифабутина. Саквинавир: флуконазол увеличивает AUC примерно на 50% и Cmax примерно на 55% из-за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира по пути CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина.Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром, которое может быть более значительным, не изучалось. изучал. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Препараты сульфонилмочевины: было показано, что флуконазол удлиняет период полувыведения из плазмы пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида), одновременно принимаемых здоровыми добровольцами.
При одновременном применении рекомендуется часто контролировать уровень сахара в крови и соответственно снижать дозу сульфонилмочевины. Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия прием 200 мг флуконазола в течение 14 дней приводил к снижению среднего плазменного клиренса теофиллина на 18%. Пациенты, получающие высокие дозы теофиллина или у которых по другим причинам имеется повышенный риск токсичности теофиллина, должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности при одновременном лечении флуконазолом.
Терапия должна быть соответствующим образом изменена, если появляются эти признаки. Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие текущих исследований, флуконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме и может вызывать нейротоксичность, возможно, за счет ингибирования CYP3A4. Витамин А: сообщалось о случае пациента, который после лечения, связанного с алтранс-ретиноевой кислотой (кислая форма витамина А) и флуконазола, имел побочные реакции на уровне ЦНС в виде псевдоопухоли головного мозга, которые исчезли после прекращения приема флуконазола. уход. Эту ассоциацию можно использовать, но необходимо учитывать частоту побочных реакций на уровне ЦНС. Вориконазол: (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): одновременный прием перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в первый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола 12 (400 мг в день в первый день, с последующим приемом по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола вызвало увеличение Cmax и AUC? вориконазола в среднем 57% (90% II: 20%, 107%), соответственно 79% (90% II: 40%, 128%). Более низкие дозы и/или более низкая частота введения вориконазола и флуконазола, устраняющие этот эффект, не установлены. Рекомендуется контролировать побочные реакции, связанные с вориконазолом, если вориконазол вводят после флуконазола. Зидовудин: флуконазол вызывает повышение Cmax на 84 % и увеличение AUC зидовудина на 74 % вследствие примерно 45 % снижения клиренса перорально вводимого зидовудина. Лечение, связанное с флуконазолом, также удлиняло период полувыведения зидовудина из плазмы примерно на 128%. В случае одновременного приема рекомендуется наблюдение за пациентами с целью своевременного наблюдения за возникновением возможных побочных реакций, характерных для зидовудина. Можно рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин: в открытом, рандомизированном, перекрестном, тройном перекрестном исследовании у 18 здоровых добровольцев оценивали влияние однократной пероральной дозы 1200 мг азитромицина на фармакокинетику флуконазола, вводимого перорально в однократной дозе 800 мг, а также Влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенных фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином не наблюдалось. Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования, в которых комбинированный пероральный контрацептив назначался одновременно с многократными дозами флуконазола. Значимого влияния на концентрации обоих гормонов в исследовании с 50 мг флуконазола обнаружено не было, в то время как при 200 мг/сутки AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40% и 24% соответственно. В заключение, маловероятно, что повторное введение флуконазола в этих дозах окажет какое-либо влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов. Фертильность, беременность и лактация Беременность Данные о применении флуконазола у нескольких сотен беременных женщин в стандартных дозах (≥200 мг/день), вводимых однократно или многократно в течение первого триместра беременности, не выявили какого-либо вредного токсического воздействия на плод. Множественные врожденные аномалии (включая брахицефалию, дисплазию уха, гигантский передний родничок, искривление бедренной кости и радиоплечевой синостоз) были зарегистрированы у младенцев, чьи матери лечились высокими дозами флуконазола (400–800 мг в день) в течение трех месяцев и более по поводу кокцидиоидомикоза. . Связь между этими отклонениями и лечением флуконазолом неясна. Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Следует избегать применения флуконазола в стандартных и кратковременных дозах при беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Следует избегать применения флуконазола в высоких дозах и/или длительного применения во время беременности, за исключением потенциально летальных инфекций. Грудное вскармливание: флуконазол выделяется с грудным молоком, достигая более низких концентраций, чем концентрации в плазме.

Грудное вскармливание можно продолжать после приема однократной дозы 200 мг или меньшей дозы. Грудное вскармливание не рекомендуется после приема повторных доз или высоких доз. Фертильность Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.Исследований влияния флуконазола на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить, что во время лечения Кандизолом могут возникнуть головокружение или судороги, и им следует рекомендовать не управлять транспортными средствами или работать с механизмами при появлении этих симптомов. Побочные реакции Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланиламинотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в сыворотке крови и преходящие кожные высыпания. Побочные реакции будут указаны в соответствии с классификацией MedDRA по устройствам, системам и органам и по частоте следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), реже (> 1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), с неизвестной частотой (которая не может быть оценена по имеющимся данным). Устройства, системы и органы часто встречаются редкие гематологические и лимфатические расстройства анемия агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, расстройства иммунной системы нейтропении, гипер -гипер -гипер -гипер -гипер -гипер -гипер -гипер -гипер -гипер -гиперсичность, гиперссория, гипоксиость, гиперсцима, гиперсцима, гиперсцима, гиперсцима. эрс головная боль, парестея, головокружение , дисгевзия, тремор, акустические и вестибулярные расстройства, головокружение, кардиальные нарушения, torsade de pointes, удлинение интервала QT, желудочно-кишечные расстройства, боль в животе, рвота, диарея, тошнота, запор, диспепсия, метеоризм, ксеростомия, гепатобилиарные нарушения, повышение уровня аланиламинотрансферазы в сыворотке крови. сывороточные значения аспартатаминотрансферазы Повышение сывороточных значений щелочной фосфатазы