Combipryl-KV 10mg+5mg comp.

COMBIPRYL-KV
comprimate

DENUMIREA COMERCIALĂ
Combipryl-KV

DCI-ul substanţelor active
Lisinoprilum
Amlodipinum

COMPOZIŢIA
1 comprimat conţine:
substanţe active: amlodipină – 5 mg (sub formă de amlodipin besilat); lisinopril – 10 mg (sub forma de lisinopril dihidrat); excipienţi: stearat de magneziu, celuloză microcristalină

Amlodipina este un antagonist de calciu, derivat de dihidropiridină. Prin blocarea canalelor lente de calciu împiedică influxul ionilor de calciu prin membrana celulelor miocardice şi musculaturii netede a peretelui vascular. Amlodipina reduce tonusul vascular (arteriole) şi rezistenţa vasculară periferică. Prin dilatarea arteriolelor şi reducerea postsarcinii posedă efect antianginos. Datorită faptului că aceasta nu produce tahicardie reflexă, scade necesitatea miocardului în energie şi oxigen; dilată arterele coronariene principale şi arteriolele coronariene în zonele neafectate şi în cele
ischemice ale miocardului.

La pacienţii cu hipertensiune arteriala, amlodipina, la o doză zilnică unică, clinic reduce semnificativ tensiunea arteriala timp de, cel puţin, 24 de ore în poziţiile ortostatică şi clinostatică ale pacientului. Datorită debutului lent al acţiunii nu dezvoltă hipotensiune arterială acută.

Amlodipina nu influenţează negativ metabolismul şi nivelul lipidelor plasmatice în sânge.
Preparatul poate fi administrat la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Fiind antagonist de calciu, amlodipina poate creşte activitatea sistemului reninangiotensin-aldosteron, lisinoprilul, asigurând restabilirea răspunsului fiziologic la aportul crescut de sare prin mecanisme de contrareglare.

Proprietăţi farmacocinetice
Lisinopril în formă neschimbată nimereşte în circulaţia sistemică. Concentraţia maximă în plasma sângelui se determină aproximativ peste 6 ore după administrare; biodisponibilitatea este de 29 %; nu se leagă de proteinele plasmatice, exceptând ECA; nu se metabolizează în organism; se elimină cu urină sub formă nemodificată.

Timpul de înjumătăţire este de 12,6 ore. Fracţia liberă de lizinopril se elimină rapid, iar cea legată de enzima de conversie a angiotensinei este eliberată mai lent, ce determină acţiunea prelungită a preparatului.
În afecţiuni renale eliminarea se reduce, de aceea poate fi necesară micşorarea dozelor.

Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializă.
Amlodipina se absoarbe lent şi aproape complet din tractul gastrointestinal la administrarea per os; alimentele nu influienţează absorbţia; concentraţia maximă în plasma sângelui se determină peste 6-10 ore după ingerare; bioadisponibilitatea amlodipinei este de aproximativ 64-80%; volumul aparent de distribuţie este aproximativ de 20 l/kg; 95-98 % se leagă de proteinele plasmatice; se metabolizează în ficat până la un metabolit neactiv; se elimină cu urina aproximativ 10 % sub formă nemodificată şi 60 % sub formă de metaboliţi.
Eliminarea are loc în două faze,
perioada de înjumătăţire prin eliminare este în medie de 35-50 ore. Concentraţia de echilibru persistentă se atinge după administrare regulată de 7-8 zile.

Amlodipina nu poate fi eliminată prin hemodială.
Timpul atingerii concentraţiei plasmatice maxime este similar la pacienţii tineri şi vârstnici. La vârstnici, eliminarea amlodipinei este uşor redusă, creşte aria sub curba „concentraţie – timp” (AUC) şi timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare.
La administrare în doze similare la tinerii şi bătrâni este la fel de bine tolerată, de aceea doza obişnuită este recomandată şi la pacienţii de vârstă înaintată.
În patologiile hepatice creşte perioada de înjumătăţire plasmatică a amlodipinei.
În afecţiuni renale, variaţiile concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de severitate a insuficienţei renale.

La administrarea preparatului, nu se aşteaptă interacţiuni cu alte substanţe active, ceea ce a fost confirmat în studiile farmacocinetice. Parametrii farmacocinetici importanţi (aria de sub curba „concentraţie – timp” (AUC), concentraţia maximă, timpul de atingere a concentraţiei maxime, timpul de înjumătăţire) nu au fost diferite la utilizarea substanţelor active în combinaţie sau separat.

INDICAŢII TERAPEUTICE
Hipertensiune arterială esenţială.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Medicamentul este prescris în cazurile când nu se poate obţine nivelul dorit al tensiunii arteriale prin monoterapie cu una dintre componentele preparatului.
Doza pentru adulţi (în monoterapie) constituie 1 comprimat pe zi, indiferent de orarul meselor. În funcţie de sensibilitatea individuală doza zilnică poate fi crescută până la două comprimate pe zi.

Pacienţii care au luat anterior diuretice: se recomandă cu 2-3 zile înainte de începerea tratamentului cu Combipryl-KV să se anuleze diureticul. Dacă acest lucru nu este posibil, doza iniţială va fi de 1/2 comprimat pe zi. După prima doză de preparat se recomandă monitorizarea stării pacientului, deoarece se poate dezvolta hipotensiunea simptomatică.

În caz de insuficienţă renală: doza iniţială trebuie să fie redusă (lisinoprilul se elimină prin rinichii) şi determinată în mod individual, în funcţie de reacţia la preparat; trebuie monitorizaţi parametri funcţionali renali, nivelul de potasiu şi sodiu în serul sanguin.
În caz de insuficienţă hepatica: preparatul se administrează cu prudenţă (scade eliminarea de amlodipină). Nu există o dozare bine stabilită.
Pentru pacienţi vârstnici (> 65 ani): ajustarea dozei se efectuiază individual, în funcţie de reacţia la medicament. Doză optimă de mrnţinere – 1 comprimat pe zi (10 mg lisinopril/5 mg amlodipină).

REACŢII ADVERSE
Reacţiile adverse sunt de obicei uşoare şi tranzitorii, de aceea nu necesită întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt indicate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă:
foarte frecvente (>1/10);
frecvente (>1/100 şi<1/10);
mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100);
rare (>1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (<1/10000);
cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice: foarte rare – depresia măduvei osoase, agranulocitoză, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, anemie (inclusiv hemolitică), limfadenopatie.
Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente – hipersensibilitate, erupţii, prurit, edem angioneurotic (al feţei, al extremităţilor, al buzelor, al limbii sau al gâtului); foarte rare – necroliza epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, pemfigus, limfocitomă, tulburări autoimune.

Sindroamele pot include unul sau mai multe dintre următoarele simptome: febră, vasculită, mialgii, artralgii/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor, leucocitoză, eozinofilie, erupţii cutanate, fotosensibilitate sau alte manifestări.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hiper- sau hipoglicemie.
Tulburări psihice: mai puţin frecvente – labilitate emoţională, tulburări de somn, insomnie; rare – tulburări psihice, iritabilitate; foarte rare – confuzia mentală, depresie.
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – cefalee, ameţeli, somnolenţă; mai puţin frecvente – vertij, parestezie, hipoestezie, tulburări ale gustului, sincopă, tremor; foarte rare – neuropatie periferică.
Tulburări oculare: mai puţin frecvente – tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare: mai puţin frecvente – tinitus.
Tulburări cardiace: frecvente – tahicardie; mai puţin frecvente – infarct miocardic, tahicardie, palpitaţii; foarte rare – aritmie (inclusiv tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială).
Tulburări vasculare: frecvente - hipotensiune arterială ortostatică, hiperemia feţei; mai puţin frecvente – accident vascular cerebral, sindrom Raynaud, hipotensiune arterială; foarte rare – vasculită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: frecvente – tuse; mai puţin frecvente – rinită, dificultăţi de respiraţie; foarte rare – bronhospasm, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică, sinuzită.
Tulburări gastrointestinale: frecvente – greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree; mai puţin frecvente – disconfort în epigastru, dispepsie, tulburări ale funcţiei intestinale, xerostomie, foarte rare – pancreatită, angioedem intestinal, gastrită, hiperplaziea gingiilor.
Tulburări hepatobiliare: foarte rare – insuficienţa hepatică, hepatită, icter (inclusiv colestatic), colestază.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: mai puţin frecvente – alopecie, erupţie hemoragică, modificarea culorii pielii, transpiraţie abundentă; rare – psoriazis, urticarie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mai puţin frecvente – artralgii, mialgii, crampe musculare, dureri de spate.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: frecvente – afectarea funcţiei renale; mai puţin frecvente – disurie, nicturie, polachiurie; rare – insuficienţă renală acută, uremie;
foarte rare – oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: mai puţin frecvente - impotentă, ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: frecvente – edeme periferice, fatigabilitate; mai puţin frecvente – astenie, dureri în piept, disconfort general, agravarea stării generale.

Investigaţii diagnostice: mai puţin frecvente – creşterea nivelului de uree, creatinină şi activităţii enzimelor hepatice; hiperpotasiemie, modificarea greutăţii corporale; rare – scăderea nivelului hemoglobinei şi hematocritului, creşterea nivelului bilirubinei serice, hiponatremie.

CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la componente ale preparatului.
Hipotensiune arterială severă.
Angioedem în anamneză (cauzate de orice inhibitor al ECA, idiopatic sau ereditar).
Stenoza severa a aortei sau a valvei mitrale.
Cardiomiopatie hipertrofică.
Şoc cardiogen.

Insuficienţă cardiacă după infarct miocardic (în primele 28 zile).
Angina instabilă (cu excepţia anginei Prinzmetal).

Sarcina şi alăptarea.
Copii.

SUPRADOZAJ
Simptome: vasodilatare periferică manifestată prin scăderea marcată a tensiunii arteriale, şoc cardiovascular, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie , tahicardie, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.
Tratament: simptomatic. Poziţia pacientului trebuie fie în decubit dorsal, se vor monitoriza funcţia inimii, valorile tensiunii arteriale, indicii metabolismului hidroelectrolitic, precum şi corecţia lor la necesitate. În caz de hipotensiune arterială severă bolnavul trebuie să stea în poziţie orizontală cu extremităţilor inferioare ridicate, se vor efectua perfuzii intravenoase; la necesitate se vor administra  vasoconstrictoare (vasopresoare) cu acţiune periferică, dacă utilizarea acestora nu este contraindicată. Pentru a înlătura blocarea canalelor de calciu se va administra
gluconat de calciu intravenos.

Deoarece amlodipina se absoarbe lent se va efectua lavaj gastric. Lisinoprilul poate fi eliminat din organism prin hemodializă; amlodipina nu poate fi supusă hemodializei, din cauza capacităţii de a se lega cu proteinele.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
La pacienţi cu hiponatremie şi/sau hipovolemie se poate dezvolta hipotensiune arterială simptomatică marcată. Înainte de iniţierea tratamentului este necesar de restabilit hiponatremia sau hipovolemia şi la administrarea primelor doze de preparat
– de monitorizat tensiunea arterială.
În afecţiuni cerebrovasculare şi cardiopatie ischemică reducerea semnificativă a tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

În stenoză aortică sau cardiomiopatie hipertrofică mitrală obstructivă, Combipryl-KB trebuie utilizat cu precauţie.
În stenoza arterei renale (în special, bilaterală sau în caz de rinichi solitar cu stenoza arterei renale), în prezenţă hiponatremiei şi/sau a hipovolemiei, în insuficienţă cardiacă lisinoprilul poate dezvolta insuficienţă renală, inclusiv, insuficienţă renală acută. După întreruperea tratamentului funcţia rinichilor se restabileşte. În insuficienţă hepatică eliminarea amlodipinei din organism poate întârzia. De asemenea, nu există o doza exact stabilită, de aceea acestui grup de pacienţi preparatul trebuie să fie administrat cu prudenţă extrema.

La pacienţi la care se dezvoltă icter sau are loc creşterea activităţii enzimelor hepatice se va întrerupe administrarea preparatului.

La administrarea inhibitorilor ECA, inclusiv lisinopril, se poate produce edem angioneurotic. În acest caz, este necesară sistarea administrării preparatului, pacientul trebuie monitorizat de către medic până la dispariţia completă a simptomelor. Dacă edemul se dezvoltă pe faţă, buze şi extremităţi se vor indica preparate antihistaminice. Edemul angioneurotic cu edem laringian poate duce la deces. Umflarea limbii, epiglotei şi a laringelui blochează caile respiratorii, din care cauză se va administra subcutanat a soluţie 0,1 % de adrenalină într-o doză de 0,3- 0,5 ml (0,3-0,5 mg) sau 0,1 ml (0,1 mg) lent intravenos; se vor indica glucocorticoizi şi antihistamince sub controlul funcţiilor vitale ale organismului.

Sunt posibile reacţii anafilactice: în timpul hemodializei cu membrană din poliacrilnitril (AN 69), în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) şi desensibilizarea la Hymenoptere (venin de albine, viespi).

Preparatul trebuie să fie utilizat cu precauţie extremă la pacienţi cu boli vasculare de colagen care primesc terapie imunosupresoare, care efectuiază tratament cu allopurinol sau procainamidă, sau cu o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul în care este afectată funcţia renală.

Preparatul poate dezvolta agranulocitoză, de aceea trebuie monitorizat tabloul sângelui periferic.
În intervenţii chirurgicale extinse sau la utilizarea preparatelor pentru narcoză care pot provoca hipotensiune arterială, lisinoprilul inhiba eliberarea compensatorie a angiotensinei II. Hipotensiunea arterială se va corija prin administrarea soluţiei izotonice de clorură de sodiu.

La pacienţii vârstnici se va ajusta doza şi preparatul se va administra cu precauţie, deoarece în doze standard la ei se observă un nivel mai crescut de substanţe active în plasmă sangvină, deşi nu au fost observate diferenţe semnificative ale eficacităţii comparativ cu pacienţi tineri.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Preparatul este contraindicat în timpul sarcinii.
În trimestrele II şi III de sarcină este posibilă afectarea sau moartea fătului provocată de hipotensiunea arterială, hiperkaliemie şi insuficienţa renală. Reducerea cantităţii de lichid amniotic poate determina anomalii ale craniului şi feţei, perturbarea dezvoltării extremităţilor, hipoplazie pulmonară şi moartea fătului.

În timpul alăptării medicamentul nu este utilizat întrucât lisinoprilul pătrunde în laptele matern; date privind pătrunderea amlodipinei în laptele matern nu sunt.

Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Preparatul poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi mecanisme cu risc sporit de traumatism (în special, la începutul administrării).
Doza se va stabili individual pentru a permite conducerea autovehicolului sau de a folosi utilaje.

Copii.
Din cauza lipsei de date, utilizarea preparatului pentru copii este contraindicată.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Incompatibilitatea.
Interacţiuni determinate de lisinopril:
- substanţe care cresc nivelul de potasiu: diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi care pot creşte concentraţia de potasiu.
Heparina în asociere cu inhibitori ECA poate determina hiperkaliemie, în special la pacienţi cu insuficienţă hepatică;
- diuretice: poate fi înregistrată o scădere bruscă a tensiunii arteriale;
- alte medicamente antihipertensive: efect aditiv;
- antiinflamatoare nesteroidiene: posibilă reducerea acţiunii antihipertensive;
- saruri de litiu: poate să scadă eliminarea litiului, de aceea nivelul de litiu din plasma sanguină trebuie verificat periodic;
- substanţe narcotice, anestezice: potenţează acţiunea hipotensivă.

Lisinoprilul inhibă eliberarea de potasiu la utilizarea concomitentă cu diuretice.
Lisinoprilul potenţează manifestările intoxicaţiei cu alcool.

Interacţiuni determinate de amlodipină:
- inhibitori CYP3A4: studiile efectuate cu participarea pacienţilor vârstnici au demonstrat că diltiazemul inhibă metabolismul amlodipinei, probabil prin intermediul CYP3A4 (creşte concentraţia în plasma sangvină cu aproximativ 50% şi creşte eficienţa amlodipinei), ceea ce, de asemenea, este posibil la utilizarea altor inhibitori ai CYP3A4. Este necesară precauţie la combinare cu amlodipină;
- inductori CYP3A4: utilizarea combinată cu preparatele anticonvulsivante (de ex., carbamazepina, fenobarbital, fenitoină, fosfenitoină, primidonă), rifampicină, preparate care conţin sunătoare/Hypericum perforatum, poate duce la o scădere a
concentraţiei de amlodipină în plasmă sangvină;
- amlodipina nu influenţează semnificativ farmacocinetica ciclosporinei, atorvastatinei. Sildenafilul nu influienţează farmacocinetica amlodipinei, dar utilizarea combinată a amlodipinei şi sildenafilului, fiecare în parte au demonstrat un efect hipotensiv.

Nu este periculoasă utilizarea amlodipinei în asociere cu diureticele tiazidice, beta-adrenoblocante, inhibitori ai ECA, nitraţi, preparate sublinguale de nitroglicerină, digoxin, warfarină, atorvastatină, sildenafil, preparate antiacide (hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, dimeticon), cimetidina, preparate antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice şi antidiabetice orale.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 5 mg/10 mg. Câte 10 comprimate în blister. Câte 3 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare plasate în cutie din carton.

PĂSTRARE
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE
24 luni.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj

STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Iunie 2014

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
„Uzina de vitamine din Kiev” SAP, Ucraina.

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
„Uzina de vitamine din Kiev” SAP 04073, , or. Kiev, str. Kopîlovskaya, 38 Ucraina,
www.vitamin.com.ua

La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a
Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale tel. 022-88-43-38