Exforge H 160mg+10mg+12.5mg comp.film.

EXFORGE® H 
comprimate filmate 

DENUMIREA COMERCIALA Exforge® H DCI-UL
SUBSTANTELOR ACTIVE Amlodipinum Valsartanum Hydrochlorothiazidum

COMPOZITIA
1 comprimat filmat contine:
Exforge H 5 mg/160 mg/12,5 mg substante active: amlodipina 5 mg (sub forma de amlodipina besilat), valsartan 160 mg, hidroclorotiazida 12,5 mg; excipienti: nucleul: celuloza microcristalina, crospovidona, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal; filmul: hipromeloza, dioxid de titan (Е 171), polietilenglicol (macrogol) 4000, talc, oxid galben de fier (Е 172).

Exforge H 10 mg/160 mg/12,5 mg substante active: amlodipina 10 mg (sub forma de amlodipina besilat), valsartan 160 mg, hidroclorotiazida 12,5 mg; excipienti: nucleul: celuloza microcristalina, crospovidona, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal; filmul: hipromeloza, dioxid de titan (Е 171), polietilenglicol (macrogol) 4000, talc, oxid galben de fier (Е 172), oxid rosu de fier (Е 172). 

FORMA FARMACEUTICA
Comprimate filmate.

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Exforge H 5 mg/160 mg/12,5 mg Comprimate filmate de forma ovala, biconvexe, de culoare alba, cu margini tesite, inscriptionate „NVR” pe o fata si “ VCL ”
- pe fata opusa. Exforge H 10 mg/160 mg/12,5 mg Comprimate filmate de forma ovala, biconvexe, de culoare galben-pal, cu margini tesite, inscriptionate „NVR” pe o fata si “ VDL ” - pe fata opusa. 

GRUPA FARMACOTERAPEUTICA SI CODUL ATC
Medicamente cu actiune asupra sistemului renina-angiotensina. Inhibitori ai angiotensinei ІІ, alte combinatii, С09DX01.

PROPRIETATILE FARMACOLOGICE
Proprietati farmacodinamice Exforge H asociaza trei compusi antihipertensivi cu mecanisme complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacientii cu hipertensiune esentiala: amlodipina este un blocant al canalelor de calciu, valsartanul – inhibitor al angiotensinei II, iar hidrocolrotiazida este un diuretic tiazidic. Asocierea acestor trei substante manifesta actiune antihipertensiva care se completeaza reciproc.

Amlodipina Amlodipina din Exforge H inhiba influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de actiune antihipertensiva al amlodipinei se datoreaza unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede, producând reducerea rezistentei vasculare periferice si scaderea tensiunii arteriale. Amlodipina se leaga atât de situsurile dihidropiridinice, cât si de cele nondihidropiridinice.

Functia contractila a miocardului si a musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice. În urma administrarii dozelor terapeutice pacientilor cu hipertensiune arteriala, amlodipina produce vasodilatare, având ca rezultat scaderea tensiunii arteriale în clinostatism si ortostatism. Aceste scaderi ale tensiunii arteriale nu sunt însotite de modificari semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizarii pe termen lung. Concentratiile plasmatice coreleaza cu efectul atât la pacientii tineri, cât si la cei vârstnici.

La pacientii hipertensivi cu functie renala normala, dozele terapeutice de amlodipina au produs scaderea rezistentei vasculare renale, cresterea vitezei de filtrare glomerulara si a debitului plasmatic renal real, fara modificarea fractiei de filtrare sau a proteinuriei. Indicii hemodinamici ai functiei cardiace, determinati în repaos sau în timpul desfasurarii activitatilor fizice (sau în caz de cardiostimulare) la pacientii cu functie ventriculara stânga normala, tratati cu amlodipina, au evidentiat, în general, o mica crestere a indicelui cardiac, fara o influenta semnificativa asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng.

În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociata cu un efect inotrop negativ când este administrata în dozele din intervalul terapeutic la voluntari sanatosi, chiar si atunci când este administrata la oameni concomitent cu beta-blocante. Amlodipina nu afecteaza functia sinoatriala nodala sau de conducere atrioventriculara la voluntari sanatosi. În cadrul studiilor clinice, în care amlodipina a fost administrata concomitent cu beta-blocante pacientilor care sufera fie de hipertensiune arteriala, fie de angina pectorala, nu s-au observat efecte adverse din partea parametrilor electrocardiogramei.
S-au raportat efecte clinice pozitive ale amlodipinei la pacientii cu angina pectorala cronica stabila, angina pectorala vasospastica si cardiopatie ischemica, confirmata angiografic. Valsartan Valsartanul este un antagonist puternic, specific al receptorilor de angiotensina II, activ dupa administrare orala. Acesta actioneaza selectiv asupra receptorilor subtipului AT1, responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II.

Administrarea valsartanului pacientilor cu hipertensiune arteriala este însotita de scaderea tensiunii arteriale, fara modificarea frecventei contractiilor cardiace. La majoritatea pacientilor actiunea antihipertensiva se manifesta peste 2 ore dupa administrarea unei singure doze orale, iar scaderea maxima a tensiunii arteriale se determina în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persista 24 ore dupa administrare. În timpul administrarii repetate, scaderea maxima a tensiunii arteriale se atinge, în general, dupa 2-4 saptamâni.

Hidroclorotiazida Locul de actiune al diureticelor tiazidice este preponderent nivelul tubilor contorti distali ai rinichilor. În stratul cortical renal exista receptori cu afinitate mare pentru tiazide, care sunt principalul situs de legare pentru diureticele tiazidice si pentru inhibarea transportului de Na+Clîn tubii contorti distali ai rinichilor.

Mecanismul de actiune al diuretielor tiazidice consta în inhibarea transportorilor de Na+Cl, posibil prin mecanism competitiv pentru centrele Cl, actionând, astfel, asupra mecanismelor de reabsorbtie a electrolitilor: majorând în mod direct excretia de sodiu 3 si clor pâna la grad aproape echivalent, si indirect, datorita efectului diuretic, prin reducerea volumului plasmatic, urmata de cresterea activitatii reninei plasmatice, secretiei de aldosteron si excretiei urinare a potasiului, de asemenea, scaderii concentratiei plasmatice a potasiului.

Proprietati farmacocinetice
Linearitate Amlodipina, valsartanul si hidroclorotiazida prezinta o farmacocinetica lineara.
Amlodipina

Absorbtie
Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice de amlodipina în monoterapie, concentratia plasmatica maxima se atinge dupa 6-12 ore. Biodisponibilitatea absoluta se situeaza între 64% si 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectata de alimente.

Distributie
Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studiilein vitro cu amlodipina au demonstrat, ca la pacientii hipertensivi aproximativ 97,5% din medicamentul circulant este legat de proteinele plasmatice. Biotransformare/metabolizare Amlodipina este metabolizata în proportie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului pâna la metaboliti inactivi. Eliminare Eliminarea amlodipinei din plasma este bifazica, cu un timp de înjumatatire terminal prin eliminare de aproximativ 30 pâna la 50 ore.

Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating dupa o administrare continua timp de 7-8 zile. Zece la suta din cantitatea initiala de amlodipina si 60% din metabolitii sai se excreta prin urina. Valsartan Absorbtie Dupa administrarea orala de valsartan în monoterapie, concentratia plasmatica maxima se atinge dupa 2-4 ore. Biodisponibilitatea absoluta medie este de 23%.
Alimentele diminueaza expunerea la valsartan (calculata cu ajutorul AUC) cu aproximativ 40%, iar concentratia plasmatica maxima (Cmax) - cu aproximativ 50%, desi începând cu 8 ore dupa administrarea dozei, concentratiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scaderea AUC nu este însotita de o diminuare semnificativa din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel, valsartanul poate fi administrat cu sau fara alimente.

Distributie Volumul de distributie al valsartanului la starea de echilibru, dupa administrarea intravenoasa, este de aproximativ 17 litri, indicând faptul ca valsartanul nu se distribuie în proportie mare în tesuturi. Valsartanul se leaga extensiv de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatica. Biotransformare/metabolizare Valsartanul nu se metabolizeaza în mod semnificativ, doar 20% din doza fiind recuperata sub forma de metaboliti. În plasma s-au identificat concentratii scazute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din AUC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Eliminare
Valsartanul prezinta o cinetica de degradare multiexponentiala (t1/2α<1 ora si t1/2β aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimina în principal prin fecale (aproximativ 83% din doza) si urina (aproximativ 13% din doza), în principal sub forma nemodificata. În urma administrarii intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/ora, iar clearance-ul sau renal este de 0,62 l/ora (aproximativ 30% din clearance-ul total).
Timpul de înjumatatire al valsartanului este de 6 ore.

Hidroclorotiazida Absorbtia hidroclorotiazidei dupa administrarea interna are loc rapid (concentratia plasmatica maxima se atinge peste circa 2 ore). Majorarea AUC medie poarta un caracter liniar si proportional cu doza în diapazonul de doze terapeutice. La administrarea repetata farmacocinetica hidroclorotiazidei nu se modifica, iar la administrarea o data pe zi cumularea este minima.

La administrarea în timpul mesei s-a determinat atât cresterea, cât si scaderea disponibilitatii sistemice a hidroclorotiazidei, comparativ starea de repaus alimentar. Intensitatea acestor efecte este mica si are o importanta clinica minora. Biodisponibilitatea absoluta a hidroclorotiazidei dupa administrarea perorala este de 70%. Distributie Volumul aparent de distributie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida se leaga de proteinele plasmatice în proprtie de 40-70%, în principal de albuminele serice. Hidroclorotiazida, de asemenea, cumuleaza în eritrocite, unde creaza niveluri de 1,8 ori mai mari decât cele plasmatice.

Biotransformare/metabolizare Hidroclorotiazida se excreta sub forma nemodificata.

Eliminare
Mai mult de 95% din doza absorbita este excretata nemodificata în urina. Clearance-ul renal consta din filtrarea pasiva si secretia activa la nivelul tubilor renali. Timpul de înjumatatire - 6-15 ore.

Amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida
Dupa administrarea orala de Exforge H, concentratiile plasmatice maxime ale amlodipinei, valsartanului si hidroclorotiazidei se ating dupa 6-8 ore, 3 ore si 2 ore, respectiv. Viteza si gradul de absorbtie ale amlodipinei, valsartanului si hidroclorotiazidei la administrarea Exforge H sunt echivalente cu indicii respectivi ai componentelor în parte, când sunt administrate sub forma de medicamente separate.

Populatii speciale de pacienti
Pacienti vârstnici
Timpul de atingere a concentratiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la pacientii tineri si cei vârstnici. La vârstnici clearance-ul amlodipinei tinde sa scada, determinând o crestere a ariei de sub curba concentratie plasmatica în functie de timp (AUC). Expunerea sistemica de valsartan este usor mai mare la pacientii vârstnici, comparativ cu pacientii mai tineri, dar nu prezinta semnificatie clinica.

Date limitate sugereaza, ca clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este redus atât la pacientii vârstnici sanatosi, cât si la cei cu hipertensiune arteriala, comparativ cu voluntarii tineri sanatosi. Deoarece toate cele trei componente ale medicamentului prezinta o tolerabilitate buna similara la pacientii tineri si vârstnici, nu se recomanda modificarea regimului de dozare.

Insuficienta renala
Farmacocinetica amlodipinei nu este influentata în mod semnificativ de insuficienta renala. Dupa cum s-a anticipat în cazul preparatului, clearance-ul renal al caruia constiuie doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelatie între functia renala si expunerea sistemica la valsartan. De aceea, pacientilor cu insuficienta renala usoara pâna la moderata se va administra doza initiala obisnuita. În caz de insuficienta renala valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime a hidroclorotiazidei si valoarea AUC cresc, iar viteza de excretie urinara scade.

La pacientii cu insuficienta renala usoara pâna la moderata a fost observata cresterea de 3 ori a AUC a hidroclorotiazidei. La pacientii cu insuficienta renala severa s-a observat o crestere de 8 ori a AUC. Exforge N este contraindicat pacientilor cu insuficienta renala severa, anurie sau pacientilor aflati la dializa.

Insuficienta hepatica
Pacientii cu insuficienta hepatica prezinta un clearance al amlodipinei scazut, ceea ce determina o crestere a AUC cu aproximativ 40-60%. În medie, la pacientii cu boala 5 cronica hepatica usoara pâna la moderata expunerea (evaluata în functie de valorile AUC) la valsartan este dubla fata de cea observata la voluntarii sanatosi (care au caracteristici similare în ceea ce priveste vârsta, sexul si greutatea). Medicamentul trebuie administrat cu prudenta pacientilor cu boala hepatica. 

INDICATII TERAPEUTICE
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale, în calitate de terapie combinata la pacientii adulti, a caror tensiune arteriala este controlata în mod adecvat prin asocierea de amlodipina, valsartan, hidroclorotiazida, administrate sub forma de medicamente separate, sau prin 2 medicamente separate, unul dintre care este combinat. 

DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
Doza recomandata de Exforge H este de un comprimat pe zi.
Pacientii, la care tensiunea arteriala nu este controlata în mod adecvat prin terapia cu 2 componente, pot fi trecuti imediat la terapia cu Exforge H. Pentru comoditate, pacientii carora li se administreaza valsartan, amlodipina si hidroclorotiazida sub forma de medicamente separate, pot fi trecuti la tratamentul cu Exforge H, având componentele în aceleasi doze într-un singur medicament.
Pacientii, la care se dezvolta reactii adverse care limiteaza doza de preparat, la utilizarea oricarei asocieri dintre 2 componente a preparatului Exforge H, pot fi transferati la Exforge H care contine o doza mai mica de acest component, pentru a asigura o scadere analogica a tensiunii arteriale.

Doza poate majorata peste 2 saptamâni. Efectul antihipertensiv maxim al Exforge H se manifesta peste 2 saptamâni dupa modificarea dozei. Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala
Deoarece medicamentul contine hidroclorotiazida, Exforge H este contraindicat pacientilor cu anurie si cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m2 ). Diureticele tiazidice nu sunt eficiente în monoterapie la pacientii cu insuficienta renala severa ( RFG < 30 ml/min ), dar pot fi utile pentru asemenea pacienti, daca sunt administrate cu precautie în asociere cu un diuretic de ansa.

Pentru pacientii cu insuficienta renala usoara pâna la moderata nu este necesara ajustarea dozei. Insuficienta hepatica Deoarece contine valsartan, amlodipina si hidroclorotiazida, Exforge H trebuie administrat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau maladii obstructive ale cailor biliare. Mod de administrare Exforge H poate fi administrat independent de mese, cu apa. 

REACTII ADVERSE
Informatii cu referire la Exforge H Profilul de siguranta al medicamentului Exforge H, prezentat mai jos, se bazeaza pe datele din studiile clinice privind utilizarea Exforge H si pe profilul de siguranta cunoscut al componentelor individuale. Siguranta Exforge H a fost evaluata la doze maxime (10 mg/320 mg/25 mg ) într-un studiu clinic controlat, în care au fost inclusi 2271 de pacienti, dintre care 582 au administrat valsartan în asociere cu amlodipina si hidroclorotiazida. La administrarea anume a Exforge H nu au fost semnalate reactii adverse noi, cu exceptia celor deja cunoscute si care au fost asociate cu monoterapia individuala.

În timpul tratamentului îndelungat nu au fost observate riscuri suplimentare, altele decât cele identificate anterior. În general, Exforge H a fost bine tolerat, indiferent de sexul, vârsta si apartenenta etnica a subiectilor. Modificarile indicilor de laborator, observate la administrarea asocierii medicamentoase din compozitia Exforge H, au fost minore si în 6 corespundere cu mecanismul farmacologic de actiune în cazul monoterapiei cu componentele individuale.

Valsartanul, care reprezinta o parte a asocierii triple, atenueaza efectul hiokaliemic al hidroclorotiazidei.

Informatii suplimentare privind componentele individuale
Reactiile adverse, raportate anterior în legatura cu una dintre componentele individuale, pot aparea la utilizarea Exforge H, chiar daca acestea nu au fost observate în studiul clinic de baza.
Amlodipina
Deoarece studiile clinice ale amlodipinei au fost efectuate în conditii diferite, incidenta reactiilor adverse observate în studiile clinice ale medicamentului nu poate fi comparata direct cu frecventa aparitiei acestor reactii în studiile clinice ale altui medicament, de asemenea, nu poate reflecta frecventa reactiilor adverse la utilizarea în practica medicala.

Reactiile adverse raportate în legatura cu monoterapia cu amlodipina, indiferent de relatia lor de cauzalitate cu medicamentul studiat, au fost urmatoarele:
(Reactiile adverse sunt enumerate în functie de frecventa, dupa organe si sisteme, folosind Conventia MedDRA privind frecventa)
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
Rare (>1/10000 si <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele disponibile).

În cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tulburari hematologice si limfatice:
foarte rare – trombocitopenie, leucopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar:
foarte rare – reactii alergice.
Tulburari metabolice si de nutritie: foarte rare – hiperglicemie.
Tulburari psihice: mai putin frecvente – insomnie, instabilitate emotionala, inclusiv anxietate.
Tulburari ale sistemului nervos: frecvente – cefalee, somnolenta, ameteli; mai putin frecvente – tremor, hipoestezie, disgeuzie, parestezie, sincopa; foarte rare – neuropatie periferica, hipertonus.
Tulburari oculare: mai putin frecvente – tulburari de vedere, diplopie.
Tulburari cardiace: frecvente – palpitatii; foarte rare – aritmie, bradicardie, fibrilatie atriala, tahicardie ventriculara, infarct de miocard. Tulburari vasculare: frecvente – bufeuri; mai putin frecvente – hipotensiune arteriala; foarte rare – vasculita. Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: mai putin frecvente – dispnee, rinita; foarte rare – tuse.
Tulburari gastrointestinale: frecvente – crampe abdominale, greata; mai putin frecvente – voma, dispepsie, xerostomie, constipatii, diaree; foarte rare – pancreatita, gastrita, hiperplazia gingiilor.
Tulburari hepatobiliare: foarte rare – hepatita, icter.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
mai putin frecvente – alopecie, hiperhidroza, prurit, eruptii cutanate, purpura;
foarte rare – edem angoneurotic, urticarie, eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
mai putin frecvente – dorsalgie, spasme musculare, mialgie, artralgie.
Tulburari renale si ale cailor urinare: mai putin frecvente – tulburari de mictiune, nicturie, polachiurie.
Tulburari ale aparatului genital si sânului: mai putin frecvente – tulburari erectile, ginecomastie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: frecvente – edeme, fatigabilitate; mai putin frecvente – astenie, durere, stare generala de rau, dureri toracice.

Investigatii diagnostice: mai putin frecvente – scadere ponderala, majorare ponderala; foarte rare – majorarea activitatii enzimelor hepatice (colestaza).

Valsartan
Mai jos sunt enumerate reactiile adverse, expuse pe clase ale sistemelor de organe si conform frecventei raportate la administrarea pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pe baza studiilor clinice, experientei din perioada post-marketing si examenului de laborator.
Pentru toate reactiile adverse raportate în perioada post-marketing si în examenele de laborator este imposibil de a stabili incidenta, de aceea sunt enumerate cu calificativul "Cu frecventa necunoscuta".
Tulburari hematologice si limfatice: cu frecventa necunoscuta – scaderea concentratiei hemoglobinei, reducerea hematocritului, neutropenie, trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar: cu frecventa necunoscuta – hipersensibilitate, inclusiv boala serului.
Tulburari metabolice si de nutritie: cu frecventa necunoscuta – hiperkaliemie.
Tulburari acustice si vestibulare: cu frecventa necunoscuta – vertij.
Tulburari vasculare: cu frecventa necunoscuta – vasculita.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: mai putin frecvente – tuse.
Tulburari gastrointestinale: mai putin frecvente – gastralgii.
Tulburari hepatobiliare: cu frecventa necunoscuta – majorarea valorilor indicilor functiei hepatice, inclusiv hiperbilirubinemie.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: cu frecventa necunoscuta – prurit, dermatita buloasa, eruptii cutanate, edem angoneurotic, edeme.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: cu frecventa necunoscuta – mialgie.
Tulburari renale si ale cailor urinare: cu frecventa necunoscuta – insuficienta renala si afectarea functiei renale, hipercreatininemie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: mai putin frecvente – fatigabilitate.

În timpul studiilor clinice la pacientii cu hipertensiune arteriala s-au semnalat urmatoarele reactii adverse, fara o legatura de cauzalitate cu preparatul cercetat: insomnie, scaderea libido-ului, faringita, rinita, sinuzita, infectii ale cailor respiratorii superioare, infectii virale. Hidroclotiazida Hidroclorotiazida este utilizata pe parcursul a mai multor ani pe larg în practica medicala, frecvent în doze superioare celor continute în Exforge H.

Au fost raportate urmatoarele reactii adverse suplimentare, observate la pacienti în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice în monoterapie, inclusiv cu hidroclorotiazida: :
Tulburari hematologice si limfatice: rare - trombocitopenie, uneori însotita de purpura; foarte rare – leucopenie, agranulocitoza, insuficienta maduvei osoase, anemie hemolitica; cu frecventa necunoscuta - anemie aplastica.
Tulburari ale sistemului imunitar: foarte rare - reactii de hipersensibilitate (insuficienta respiratorie, inclusiv pneumonita si edem pulmonar).
Tulburari metabolice si de nutritie: foarte frecvente (mai ales la administrarea dozelor mari) - hipokaliemie, hiperlipidemie; frecvente - hiponatremie, hipomagneziemie, hiperuricemie; rare - hipercalcemie, hiperglicemie, glicozurie si exacerbarea diabetului zaharat; foarte rare – alcaloza hipocloremica.
Tulburari ale sistemului nervos: rare - cefalee, ameteli, tulburari de somn, depresie, parestezii.
Tulburari vizuale: rare - vedere încetosata , în special în primele câteva saptamâni de tratament; cu frecventa necunoscuta - glaucom cu unghi închis acut.

Tulburari cardiace: rare - aritmii.
Tulburari vasculare : frecvente - hipotensiune arteriala ortostatica, care poate fi potentata de consumul de alcool, administrarea de analgezice si sedative.
Tulburari gastrointestinale: frecvente – inapetenta, greata usoara, varsaturi; rare - disconfort la nivelul stomacului, constipatie, diaree; foarte rare - pancreatita.
Tulburari hepatobiliare: rare - colestaza, icter. Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: frecvente - urticarie si alte eruptii cutanate; rare – reactii de fotosensibilitate; foarte rare - vasculita necrotizanta, necroliza epidermica toxica, reactii cutanate lupus-like, reactivarea lupusului eritematos cutanat; foarte rare - eritem polimorf.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: cu frecventa necunoscuta - spasme musculare.
Tulburari renale si ale cailor urinare: cu frecventa necunoscuta - insuficienta renala acuta, disfunctie renala.
Tulburari ale aparatului genital si sânului: frecvente - impotenta.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: cu frecventa necunoscuta - febra, astenie.

CONTRAINDICATII
Hipersensibilitate la substantele active, alte sulfonamide, derivati de dihidropiridina sau la oricare dintre excipienti.

Sarcina.
Datorita hidroclorotiazinei din compozitia sa, Exforge H este contraindicat pacientilor cu anurie.

Administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinei II (ARA II), inclusiv valsartan, sau a inhibitorilor enzimelor de conversie a angiotensinei cu aliskiren la pacientii cu diabet zaharat tip II.

SUPRADOZAJ
Nu exista experienta privind supradozajul cu Exforge H.
Simptome: principalul simptom al unui supradozaj cu valtarsan este posibil sa fie hipotensiunea arteriala marcata si o stare de ameteala.
Supradozajul cu amlodipina poate determina vasodilatatie periferica excesiva si, posibil, tahicardie reflexa. S-au raportat hipotensiune sistemica pronuntata si potential prelungita pâna la soc cu sfârsit letal.

Tratament: daca ingerarea a avut loc recent, se poate lua în considerare inducerea vomei sau lavajul gastric. S-a demonstrat, ca administrarea de carbune activat imediat dupa sau pâna la doua ore de la ingerarea amlodipinei, reduce semnificativ absorbtia de amlodipina. Hipotensiunea arteriala semnificativa din punct de vedere clinic, cauzata de un supradozaj cu Exforge H impune asigurarea de asistenta cardiovasculara activa, incluzând monitorizarea frecventa a functiilor cardiace si respiratorii, asezarea extremitatilor într-o pozitie superioara fata de restul corpului si supravegherea volumului circulant si a diurezei. Vasoconstrictoarele pot fi administrate pentru restabilirea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia lipsei contraindicatiilor.

Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocarii canalelor de calciu. Este putin probabil ca amlodipina si valsartanul sa fie eliminate prin hemodializa, în timp ce clearance-ul hidroclorotiazidei este atins prin hemodializa.

ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE DE UTILIZARE
Pacienti cu depletie sodica si/sau de lichid S-a observat o hipotensiune arteriala pronuntata, inclusiv ortostatica, la 1,7% dintre pacientii care au fost tratati cu doze maxime de Exforge H (10 mg/320 mg/25 mg), comparativ cu 1,8% dintre pacientii care au administrat valsartan/hidroclorotiazida (320 mg/25 mg), 0,4% dintre pacientii tratati cu amlodipina/valsartan (10 mg/320 9 mg) si 0,2% din pacientii care au administrat hidroclorotiazida/amlodipina (25 mg/10 mg) în studii clinice controlate, în care au fost înrolati pacienti cu hipertensiune arteriala moderata sau severa necomplicata.

În cazul pacientilor cu sistemul renina- angiotensina activat (cum sunt pacientii cu depletie de lichid si/sau de sodiu carora li se administreaza doze mari de diuretice), care administreaza inhibitori ai receptorilor angiotensinei II, poate aparea hipotensiunea arteriala simptomatica. Se recomanda corectarea acestei stari înainte de administrarea Exforge H sau o supraveghere medicala atenta la initierea tratamentului.

Daca apare hipotensiunea arteriala pronuntata dupa administrarea Exforge H, pacientul trebuie mentinut în pozitie orizontala si, daca este cazul, trebuie sa i se administreze o perfuzie intravenoasa cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat dupa stabilizarea tensiunii arteriale.

Tulburari ale functiei renale Deoarece medicamentul contine hidroclorotiazida, Exforge H trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa ( RFG < 30 ml/min). S-a raportat despre dezvoltarea azotemiei la pacientii cu insuficienta renala cronica tratati cu diuretice tiazidice.
Diureticele tiazidice nu sunt eficiente în monoterapie la pacientii cu insuficienta renala severa (RFG < 30 ml/min), dar pot fi utile în cazul administrarii cu precautie în asociere cu diuretice de ansa, chiar si la pacientii cu RFG < 30 ml/min. Pentru pacientii cu insuficienta renala usoara pâna la moderata nu este necesara ajustarea dozei de Exforge H.

Se va evita administrarea blocantelor receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan sau inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei cu aliskiren la pacientii cu insuficienta renala severa ( RFG < 30 ml/min).
Stenoza arterei renale Exforge H se va administra cu precautie pentru tratamentul pacientilor cu stenoza unilaterala sau bilaterala a arterei renale sau cu stenoza arterei unicului rinichi, deoarece la asemenea pacienti se poate majora concentratia serica a ureei si a creatininei.

Transplant renal Pâna în prezent, nu exista experienta privind siguranta utilizarii Exforge H de catre pacientii carora li s-a efectuat recent un transplant renal.
Tulburari ale functiei hepatice Valsartanul se elimina, în general, în stare nemodificata prin bila, în timp ce amlodipina este metabolizata în proportie mare în ficat. Deoarece în componenta preparatului întra amlodipina, valsartan si hidroclortiazida, se recomanda administrarea cu prudenta a Exforge H la pacientii cu insuficienta hepatica sau cu maladii obstructive biliare.

Edem angioneurotic
Exista relatari despre edem angioneurotic, inclusiv edem al laringelui si a fantei vocale, ce conduce la obstructionarea cailor respiratorii si/sau edem facial, labial, laringian si/sau al limbii la pacientii care administreaza valsartan. Unii pacienti prezinta antecedente de edem angioneurotic indus de alte medicamente, inclusiv inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
La pacientii, la care se dezvolta edem angioneurotic, se va sista imediat administrarea preparatului si tratamentul cu Exforge H nu se va relua ulterior.

Pacienti cu insuficienta cardiaca/dupa infarct de miocard suportat
În general, blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, se vor administra cu precautie pacientilor cu insuficienta cardiaca severa (clasa functionala III-IV dupa NYHA).
La pacientii, functia renala a carora poate fi dependenta de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de ex. pacienti cu insuficienta cardiaca severa), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor angiotensinici a fost asociata cu oligurie si/sau azotemie progresiva, iar în cazuri rare – cu insuficienta renala acuta si/sau sfârsit letal. 10 Investigarea pacientilor cu insuficienta cardiaca sau dupa infarct de miocard suportat trebuie sa includa în mod obligatoriu evaluarea functiei renale.

Pacienti cu infarct miocardic acut Exacerbarea anginei pectorale si infarctul acut de miocard se pot dezvolta dupa initierea tratamentului cu amlodipina sau dupa majorarea dozei, în special la pacientii cu maladii obstructive ale arterelor coronariene.

Stenoza valvulara aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Ca si în cazul tuturor altor vasodilatatoare, se recomanda precautie deosebita la pacientii care sufera de stenoza aortica sau mitrala sau de cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Modificarea concentratiei electrolitilor serici Hidroclorotiazida Este necesara precautie la administrarea concomitenta cu suplimente care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, substituienti de sare care contin potasiu sau cu alte medicamente, care pot creste concentratia plasmatica a potasiului (heparina, etc), deoarece poate conduce la dezvoltarea hiperkaliemiei.

A fost raportata dezvoltarea hipokaliemiei sau o agravare a hipokaliemie pre-existente în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice. Diureticele tiazidice trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu pierderi severe de potasiu cauzate, de exemplu, de nefropatie, însotita de pierdere de saruri si tulburari de origine pre-renala (cardiogena) ale functiei renale. Daca hipokaliemia este însotita de simptome clinice (de exemplu, slabiciune musculara, pareza sau modificari pe ECG), administrarea Exforge H trebuie suspendata.

Tratamentul cu tiazide trebuie initiat doar dupa corectarea hipokaliemiei sau hipomagneziemiei existente. Se recomanda controlul periodic al nivelurilor de potasiu sau magneziu în serul sanguin. Toti pacientii care administreaza diuretice tiazidice ar trebui sa fie evaluati periodic pentru prezenta unui dezechilibru electrolitic, în special de potasiu. S-a raportat despre dezvoltarea hiponatremiei si a alcalozei hipocloremice sau despre agravarea hiponatremiei pre-existente în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice. S-a raportat, de asemena dezvoltarea hiponatremiei, însotita de simptome neurologice (greata, dezorientare progresiva, apatie).
Se recomanda monitorizarea sistematica a concentratiei de sodiu în serul sanguin.

Amlodipina/Valsartan/Hidroclorotiazida 

Într-un studiu clinic controlat cu administrarea Exforge H la pacientii cu hipertensiune arteriala moderata pâna la severa, incidenta hipokaliemiei (nivelul potasiului seric < 3,5 mEq/l ) în orice moment dupa începerea studiului, cu o doza maxima de Exforge H (10 mg/320 mg/25 mg ) a fost de 9,9 %, comparativ cu 24,5% pentru hidroclorotiazida/amlodipina (25/10 mg), 6,6% pentru valsartan/hidroclorotiazida (320 mg/25 mg) si 2,7 % pentru amlodipina/valsartan (10/320 mg).
Câte un pacient (0,2%) în grupa cu Exforge H si hidroclorotiazida/amlodipina au întrerupt tratamentul datorita reactiei adverse aparute (hipokaliemie). Incidenta hiperkaliemiei (nivelul potasiului seric > 5,7 mEq/l ) a fost de 0,4% pentru Exforge H, comparativ cu 0,2- 0,7% pentru terapia cu 2 componente. Într-un studiu clinic controlat cu administrarea Exforge H efectele neutralizatoare ale valsartanului 320 mg si hidroclorotiazidei 25 mg asupra potasiului seric la multi pacienti au fost aproape echilibrate.

Cu toate acestea, la unii pacienti efectul unui component predomina asupra efectului celuilalt component. Periodic, la anumite intervale de timp, este necesara monitorizarea nivelului electrolitilor în serul sanguin, pentru a determina un posibil dezechilibru electrolitic. Lupus eritematos sistemic Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot exacerba sau activa evolutia lupusui eritematos sistemic.

Alte tulburari metabolice
Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot modifica toleranta la glucoza si creste nivelul seric de colesterol si trigliceride. 11 Ca si alte diuretice tiazidice, hidroclorotiazida poate spori nivelul de acid uric în serul sanguin, din cauza scaderii clearance-ul acidului uric, care poate duce la dezvoltarea sau agravarea hiperuricemiei, de asemenea poate contribui la aparitia gutei la pacientii susceptibili.

Tiazidele pot reduce eliminarea calciului cu urina si pot cauza o crestere usoara a nivelului calcemiei, în absenta unor tulburari cunoscute ale metabolismului calciului. Deoarece hidroclorotiazida poate creste concentratia de calciu în serul sanguin, aceasta trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu hipercalcemie.

Hipercalciemia pronutata refractara la suspendarea tiazidelor sau niveluri de calciu ≥ 12 mg/dl pot indica un proces hipercalcemic, care nu este asociat cu tiazidele. La câtiva pacienti cu hipercalcemie si hipofosfatemie supusi terapiei îndelungate cu diuretice tiazidice s-au observat modificari patologice la nivelul glandei paratiroide. În caz de hipercalcemie este necesara investigarea ulterioara a pacientului.

Reactii generale Aparitia reactiilor de hipersensibilitate la hidroclorotiazida este mai probabila la pacientii cu alergii si astm.
Glaucom acut cu unghi închis Hidroclorotiazida, în calitate de derivat de sulfonamida, este asociata cu o reactie de idiosincrazie, rezultatul careia este miopia acuta reversibila si glaucomul acut cu unghi închis. Simptomele includ reducerea brusca a acuitatii vizuale sau dureri oculare, care apar, de obicei, de la câteva ore pâna la o saptamâna de la initierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea ireversibila a vederii. În primul rând, este necesara suspendarea cât mai curând posibila a hidroclorotiazidei.

Daca presiunea intraoculara nu este controlata în mod adecvat, ar trebui sa ia în considerare necesitatea unei interventii medicale sau chirurgicale de urgenta. Un factor de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis poate fi alergia la sulfonamide sau la penicilina în antecedente. Blocul dublu al sistemului renina-angiotensina (SRA) Se recomanda precautie la administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan, cu alte remedii care blocheaza sistemul renina- angiotensina-aldosteron, inclusiv inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau alsikiren.

Grupe speciale de pacienti
Vârstnici Pentru pacientii cu vârsta ≥65 ani nu este necesara ajustarea dozei initiale.

Femeile de vârsta reproductiva
Ca orice alte medicamente care actioneaza direct asupra sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), Exforge H nu trebuie administrat femeilor care planifica o sarcina. Medicii care prescriu orice medicamente care afecteaza SRAA trebuie sa informeze femeile de vârsta reproductiva despre riscul potential legat de utilizarea acestor medicamente în timpul sarcinii.

Administrarea în sarcina si perioada de alaptare
Sarcina Similar tuturor medicamentelor cu actiune directa asupra SRAA, Exforge H nu se va administra în timpul sarcinii. Având în vedere mecanismul de actiune al antagonistilor amgiotenzinei II, nu este exclus riscul pentru fat. În timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina inhibitorii enzimei de conversie a angiotenzinei pot determina afectarea si moartea fatului. În afara de aceasta, în baza datelor retrospective, utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) este legata de riscul potential al viciilor congenitale ale fatului.

Hidroclorotiazida penetreaza bariera placentara. S-au raportat cazuri de avort spontan, oligohidroamnion si tulburari ale functiei renale la nou-nascuti, daca femeia gravida a luat valsartan fara intentie. 12 Nu exista suficiente date clinice privind utilizarea amlodipinei la femeile gravide. În studiile pe animale, la doze de pâna la 8 ori mai mari decât doza maxima recomandata la om 10 mg, a fost observata toxicitate reproductiva.

Riscul potential pentru om este necunoscut. Expunerea prenatala de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, este asociata cu icter fetal sau neonatal, trombocitopenie, sau poate fi, de asemenea, asociata cu alte reactii adverse observate la adulti. Daca se constata prezenta unei sarcini în timpul tratamentului, Exforge H trebuie întrerupt cât mai curând posibil.

Alaptarea
Nu sunt informatii despre administrarea de valsartan si/sau amlodipina în perioada de alaptare. Hidroclorortiazida se excreta în laptele matern. De aceea, administrarea Exforge H în perioada de alaptare nu este recomandabila.

Copii în lipsa datelor privind inofensivitatea si eficacitatea, Exforge H nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu vârsta sub 18 ani. Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În caz de conducere a vehiculelor sau folosire a utilajelor, pacientii trebuie sa tina cont de probabilitatea aparitiei ametelii sau fatigabilitatii.

INTERACTIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACTIUNI
Valsartan-hidroclorotiazida Urmatoarele interactiuni medicamentoase pot aparea la administrarea medicamentului Exforge H datorita continutului ambelor componente (valsartan si /sau hidroclorotiazida): Litiu S-a raportat cresterea reversibila a concentratiilor plasmatice ale litiului si toxicitatii asociate cu administrarea concomitenta a litiului cu inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II sau diuretice tiazidice.

Deoarece tiazidele reduc clearance-ul renal, riscul de toxicitate a litiului, probabil, poate creste la administrarea concomitenta cu Exforge H. Prin urmare, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor serice de litiu la administrarea concomitenta.

Amlodipina
Urmatoarele interactiuni medicamentoase pot aparea din cauza continutului de amlodipina în Exforge H: Simvastatina Administrarea concomitenta a dozelor repetate de amlodipina 10 mg si simvastatina 80 mg a condus la majorarea cu 77% a expunerii la simvastatina, în comparatie cu administrarea simvastatinei în monoterapie. Se recomanda limitarea dozei de simvastatina la 20 mg pe zi la pacientii care administreaza concomitent amlodipina. Inhibitorii CYP 3A4

Administrarea concomitenta a diltiazemului în doza zilnica 180 mg cu amlodipina 5 mg la vârstnici cu hipertensiune arteriala a condus la majorarea de 1,6 ori a expunerii sistemice la amlodipina. Cu toate acestea, inhibitorii puternici ai CYP 3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pot majora concentratia plasmatica a amlodipinei într-o masura mai mare decât diltiazemul. Se recomanda precautie la administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitorii CYP 3A4.

Inductorii CYP 3A4
Nu exista informatii privind efectele cantitative ale inductorilor CYP 3A4 fata de amlodipina. Pacientii vor fi monitorizati privind raspunsul clinic adecvat la administrarea concomitenta a amlodipinei cu inductorii CYP 3A4. În monoterapie amlodipina a fost utilizata în conditii de siguranta concomitent cu diuretice tiazidice, beta-blocante, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, nitrati cu actiune prelungita, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, 13 atorvastatina, sildenafil, Maalox (gel de hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, simeticona), cimetidina, antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice si antidiabetice orale. Valsartan Urmatoarele interactiuni medicamentoase pot aparea din cauza continutului de valsartan în Exforge H: Blocul dublu al sistemei renina-angiotensina (SRA) de catre antagonistii receptorilor angiotensinici, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau aliskiren

Administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinici, inclusiv valsartan, cu alte medicamente cu actiune asupra SRAA este legata cu majorarea incidentei hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei, modificarii functiei renale în comparatie cu monoterapia.
Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, functiei renale, nivelului electrolitilor la pacientii care administreaza Exforge H si alte medicamente care influenteaza asupra SRAA.
Se va evita administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinici, inclusiv valsartan, sau a inhibitorilor ECA cu aliskiren la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

Administrarea concomitenta a blocantelor receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan sau a inhibitorilor ECA cu aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat de tip 2.

Potasiu
La administrarea concomitenta cu suplimente care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste concentratia plasmatica a potasiului (heparina, etc) este necesara precautie si monitorizarea periodica a nivelului seric de potasiu.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2)

Administrarea concomitenta cu AINS poate diminua efectul antihipertensiv al antagonistilor angiotensinei II. În plus, la pacientii vârstnici si la pacientii cu deshidratare (inclusiv cei tratati cu diuretice tiazidice), sau la pacientii cu insuficienta renala, administrarea concomitenta de antagonisti ai angiotensinei II cu AINS poate creste riscul de afectare a functiei renale.
Prin urmare, la initierea tratamentului sau în caz de modificare a regimului de tratament pentru pacientii care administreaza concomitent valsartan si AINS se recomanda monitorizarea functiei renale. Transportatori Rezultatele studiilor in vitro pe tesuturi hepatice umane au demonstrat, ca valsartanul este un substrat al transportatorilor hepatici OATP1B1 si MRP2.
Administrarea concomitenta cu inhibitorii transportatorilor OATP1B1 (rifampicina, ciclosporina) sau MRP2 (ritonavir) poate creste expunerea sistemica la valsartan. În caz de monoterapie cu valsartan nu au fost înregistrate interactiuni semnificative clinic cu urmatoarele substante: cimetidina, warfarina, furosemid, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida. Hidroclorotiazida Urmatoarele interactiuni medicamentoase pot aparea ca urmare a continutului de hidroclorotiazida în Exforge H:

Alte medicamente antihipertensive
Tiazidele potenteaza efectul antihipertensiv al altor medicamente antihipertensive (guanetidina, metildopa, beta-blocante, vasodilatatoare, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor angiotenizinei II si inhibitori ai reninei cu actiune directa). Relaxante musculare Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, cresc efectul miorelaxantelor, inclusiv al derivatilor de curare.

Medicamente care afecteaza nivelul potasiului seric
Efectul hipokalemic al diureticelor poate fi potentat prin utilizarea concomitenta de diuretice kaliuretice, corticosteroizi, hormon adrenocorticotrop (ACTH), amfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivati ai acidului salicilic sau antiaritmice. Medicamente care afecteaza nivelul sodiului seric Efectul hiponatriemic al diureticelor poate fi crescut prin administrarea concomitenta cu unele medicamente, cum ar fi antidepresive, antipsihotice, antiepileptice, etc.

La administrarea prelungita a acestor medicamente este necesara precautie.

Antidiabetice
Tiazidele pot altera toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozei de insulina sau de antidiabetice orale. Digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazide pot sa apara ca reactii adverse, care contribuie la dezvoltarea de aritmii cardiace cauzate de digitalice. Antiinflamatoare nesteroidiene ( AINS ) si inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2

Administrarea concomitenta a AINS (derivati ai acidului salicilic, indometacina) poate reduce efectul diuretic si antihipertensiv al componentei diuretice tiazidice al Exforge H. Hipoglicemia asociata poate provoca insuficienta renala acuta. Alopurinol Administrarea concomitenta de diuretice tiazidice (inclusiv hidroclorotiazida), poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Amantadina
Administrarea concomitenta de diuretice tiazidice (inclusiv hidroclorotiazida), poate creste riscul de efecte adverse legate de amantadina.
Antineoplazice (ciclofosfamida, metotrexat)
Administrarea concomitenta de diuretice tiazidice poate reduce eliminarea renala a medicamentelor citotoxice si spori efectele mielosupresive ale acestora.

Anticolinergice Anticolinergicele (atropina, biperiden) pot creste biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, aparent din cauza reducerii motilitatii gastrointestinale si a vitezei de golire a stomacului. În schimb, este de asteptat ca pro-kineticele, precum cisaprida, sa reduca biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic. Rasini schimbatoare de ioni

Colestiramina si colestipolul maresc absorbtia diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei.
Cu toate acestea, hidroclorotiazida si rasinile se vor administra separat, astfel încât hidroclorotiazida sa se administreze la nu mai putin de 4 ore înainte sau peste 4-6 ore dupa administrarea rasinilor, pentru a minimiza orice interferente posibile.

Vitamina D
Administrarea de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, concomitent cu vitamina D sau saruri de calciu poate mari nivelul de calciu în serul sanguin. Ciclosporina Tratamentul concomitent cu ciclosporina poate creste riscul de dezvoltare a complicatiilor de tip hiperuricemic si a gutei.
Saruri de calciu Administrarea concomitenta a diureticelor tiazidice poate provoca hipercalcemie prin reabsorbtia tubulara a calciului.
Diazoxid Diureticele tiazidice pot potenta efectul hiperglicemiant al diazoxidului. Metildopa Exista unele rapoarte cu privire la dezvoltarea anemiei hemolitice la administrarea concomitenta de hidroclorotiazida si metildopa. Alcool, barbiturice si opioide

Administrarea concomitenta a diureticelor tiazidice cu alcool, barbiturice si opioide poate potenta hipotensiunea arteriala ortostatica. 15 Amine vasopresoare Hidroclorotiazida poate reduce raspunsul la aminele presoare, cum ar fi noradrenalina. Semnificatia clinica a acestui efect nu este stabilita si nu este suficienta pentru a recomanda renuntarea la utilizarea lor concomitenta.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate filmate, câte 14 comprimate în blister. Câte 1 sau 2 blistere împreuna cu instructiunea pentru administrare în cutie de carton. 

PASTRARE
A se pastra la loc uscat, la temperatura sub 30 ºC. A nu se lasa la îndemâna si vederea copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE
2 ani.
A nu se utiliza dupa data de expirare indicata pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescriptie medicala. 

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI Martie 2014

DETINATORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE Novartis Pharma AG, Elvetia

NUMELE SI ADRESA PRODUCATORULUI
Novartis Farmaceutica S.A., Spania Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona La aparitia oricarei reactii adverse, informati sectia de farmacovigilenta a Agentiei Medicamentului si Dispozitivelor Medicale (tel.: 022-88-43-38)