Claritromicin Grindex 250mg comp.film.

 

CLARITROMICIN GRINDEKS

comprimate filmate 

DENUMIREA COMERCIALĂ

Claritromicin Grindeks

DCI-ul substanţei active

Clarithromycinum

COMPOZIŢIA 

1 comprimat filmat conţine:

substanţa activă: claritromicină – 250 mg sau 500 mg;

excipienţi: nucleu: amidon pregelatinizat, croscarmeloză sodică, povidonă, celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu (E 572);

film: hipromeloză, dioxid de titan (E 171), talc, propilenglicol.  

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI

Comprimate 250 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă. Comprimate 500 mg: comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC

Antiinfecţioase de uz sistemic, macrolide, J01FA09.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice 

Claritromicina este un antibiotic semisintetic din grupa macrolidelor, care este obţinut prin substituţia grupei СН3О cu grupa hidroxilică în poziţia 6 al inelului lactonic al eritromicinei. După structura chimică claritromicina este 6-O-metil eritromicină A. Claritromicina îşi exercită acţiunea antibacteriană prin legarea de subunitatea ribozomală 50S a bacteriilor sensibile, inhibând biosinteza proteinelor.  In vitro, claritromicina posedă o eficienţă înaltă faţă de tulpinile bacteriene standard şi cele izolate clinic. Ea acţionează foarte eficient împotriva unei mari varietăţi de microorganisme aerobe şi anaerobe gram-pozitive şi gram-negative. Concentraţiile minime inhibitorii (CMI) ale claritromicinei sunt, în general, de două ori mai mici decât CMI ale eritromicinei. Studiile in vitro au demonstrat că claritromicina posedă eficacitate înaltă faţă de Legionella pneumophila şi Mycoplasma pneumoniae. Acţionează bactericid faţă de Helicobacter (campylobacter) рylori, acţiunea claritromicinei la un pH neutru este mai înaltă, decât la un pH acid. Datele in vitro şi in vivo denotă eficacitatea înaltă a claritromicinei faţă de tulpinile de micobacterii clinic relevante. Studiile in vitro au demonstrat că tulpinile deEnterobacteriaceae şi Pseudomonas spp., ca şi bacteriile gram-negative neproducătoare de lactoză, nu sunt sensibile la claritromicină. În studiile in vitro şi în clinică claritromicina este activă faţă de majoritatea tulpinilor de microorganisme:

Microorganisme aerobe gram-pozitive

Streptococcus pyogenes

Staphylococcus aureus 

Streptococcus pneumoniaе

Listeria monocytogenes

Microorganisme aerobe gram-negative

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella (Branhamella) catarrhаlis

Neisseria gonorrhоeae

Legionella pneumophila

Alte microorganisme

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Chlamydia trachomatis

Micobacterii

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium Avium (MAC) сomplex, care includ:

Mycobacterium avium

Mycobacterium intracellulare

Beta-lactamazele microorganismelor nu influenţează eficienţa claritromicinei. Majoritatea tulpinilor de stafilococi rezistenţi la meticilină şi oxacilină nu sunt sensibili la claritromicină. 

Helicobacterii

Helicobacter (campylobacter) рylori

Microorganisme aerobe gram-pozitive

Streptococcus agalactiae

Streptococci (grupurile C, F, G)

Viridans group streptococci

Microorganisme aerobe gram-negative

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Microorganisme anaerobe gram-pozitive

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Spirochete Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Campilobacterii

Campylobacter jejuni

Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H.pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) de ≤0,25 µg/ml a fost stabilită ca valoare critică sensibilă de către Institutul pentru standarde clinice şi de laborator (CLSI).  Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate şi informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt necesare, mai ales în tratamentul infecţiilor severe. Este necesar ca recomandarea unui expert să fie cerută atunci când prevalenţa locală a rezistenţei face ca utilitatea unui medicament în mai multe feluri de infecţii să fie discutabilă. Pentru claritromicină e caracteristică o activitate înaltă faţă de un şir de bacterii aerobe, anaerobe, gram-pozitive şi gram-negative acidorezistente. Activitatea 14-hidroxiclaritromicinei faţă de H.influenzae e mai mare decât a claritromicinei. Studiile in vitro denotă o activitate suplimentară a moleculelor de 14-(R)-hidroxiclaritromicină şi a compusului de bază faţă de H.influenzae.

Corelaţia farmacocineticii şi farmacodinamicii

Metabolitul principal al claritromicinei – 14-OH-claritromicina – posedă, de asemenea, activitate antimicrobiană. CIM pentru acest metabolit este egal sau de două ori mai mare decât componentul principal cu excepţia Haemophilus influenzae, împotriva căruia metabolitul 14-hidroxi este de 1-2 ori mai activ decât componentul principal.

Acest metabolit este activ; activitatea microbiologică a lui este de 2 ori mai mică decât substanţa de bază, cu excepţia H.influenzae, faţă de care eficienţa metabolitului este de 2 ori mai mare. In vitro şi in vivo s-a înregistrat, că substanţa de bază şi metabolitul ei de bază determină efect aditiv sau sinergic faţă de H.influenzae, în funcţie de tulpinile microorganismului.

Proprietăţi farmacocinetice 

Absorbţia

Claritromicina se absoarbe rapid. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor este de aproximativ 50%. Nu există nici o dovadă de cumulare a medicamentului  în organism şi după administrări repetate nu s-au observat modificări ale metabolismului. Prezenţa alimentelor în sistemul digestiv înaintea administrării medicamentului încetineşte biodisponibilitatea claritromicinei în medie cu 25% . Cu toate acestea, la utilizarea dozelor recomandate această creştere este neglijabilă şi nu are valoare clinică semnificativă. Astfel claritromicina poate fi administrată independent de luarea mesei.

Distribuţie

In vitro

Studiile in vitro au arătat că legarea de proteinele plasmatice este în medie de 70% la concentraţii de 0,45-4,5 μg/ml. O scădere a legării la 41% la concentraţii de 45,0 μg/ml a sugerat faptul că locurile de legare ar putea deveni saturate, dar acest lucru s-a produs doar la concentraţii care depăşeau cu mult concentraţiile terapeutice. 

In vivo

Rezultatele obţinute în studiile preclinice sugerează că claritromicina se distribuie larg în toate ţesuturile, cu excepţia sistemului nervos central şi concentraţia sa în ţesuturi a fost de câteva ori mai mare, decât concentraţia plasmatică. Concentraţii mari se determină în plămâni şi ficat, unde care raportul în ţesuturi şi plasmă a constituit 10:20 

Biotransformare

La administrarea în doze terapeutice, legarea de proteinele plasmatice a constituit aproximativ 70 %. Concentraţia plasmatică maximă a fost atinsă în 2 ore de la administrare. La administrarea dozei de 250 mg fiecare 12 ore concentrare maximă la starea de echilibru se realiza la a 2-a/3-a zi şi constituia pentru claritromicină circa 1 µg/ml, iar pentru 14-OH -claritromicină – 0,6 µg/ml. Perioada de înjumătăţire varia în intervalul de la 3 până la 4 ore pentru claritromicină şi 5-6 ore pentru  metabolitul său. La starea de echilibru concentraţia de 14-OH- claritromicină nu a crescut proporţional cu doza de claritromicină şi timpul de înjumătăţire al claritromicinei, precum şi a unuia dintre metaboliţii săi hidroxilaţi la utilizarea dozelor mari putea creşte. Farmacocinetica nonlineară a claritromicinei, care la administrarea dozelor mari este corelată cu reducere generală a 14 - hidroxilării şi N-demetilării, indică despre o manifestare mai mare a metabolismului non-linear la administrarea dozelor mari.

Eliminare

După o administrare unică a dozei de 250 mg metabolismul decurge în principal în ficat. Circa 38 % din doză se elimină cu urina şi 40 % – cu fecalele. Linearitate/non-linearitate

Pacienţi 

Claritromicina şi metabolitul său 14-OH-claritromicina se distribuie rapid în ţesuturile şi fluidele din organism. Datele reduse, prelevate de la un număr mic de pacienţi, sugerează faptul că claritromicina nu atinge concentraţii semnificative în lichidul cefalorahidian după doze orale (în lichidul cefalorahidian se atinge doar 1-2% din concentraţiile plasmatice la pacienţii cu bariera hematoencefalică integră). De obicei, concentraţiile tisulare sunt de câteva ori mai mari decât concentraţiile plasmatice. 

 În studiile farmacocinetice la pacienţii vârstnici s-a constatat că influenţa claritromicinei este corelată cu funcţia renală, dar nu cu vârsta.

 

Infecţii cu Mycobacterium avium

 În urma administrării dozelor de 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV, s-a observat că concentraţiile plasmatice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei la starea de echilibru au fost similare cu cele observate la subiecţii sănătoşi. Totuşi, la doze mai mari, care sunt necesare pentru a trata infecţiile cu Mycobacterium avium, concentraţiile plasmatice ale claritromicinei au fost mult mai mari, decât cele înregistrate la dozele obişnuite. La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV şi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină pe zi în două prize, limitele Cmax de claritromicină la starea de echilibru au variat de la 2 la 4 μg/ml, respectiv de la 5 la 10 μg/ml. Timpul de înjumătăţire a fost mai prelungit la aceste doze mai mari comparativ cu cel observat la dozele uzuale, administrate subiecţilor sănătoşi. Concentraţiile plasmatice crescute şi timpul de înjumătăţire prelungit, observate la aceste doze, sunt în concordanţă cu non-linearitatea cunoscută a profilului farmacocinetic al claritromicinei.

Tulburări ale funcţiei hepatice 

În cadrul unui studiu comparativ asupra unui grup de subiecţi sănătoşi cu un grup de subiecţi cu afecţiuni hepatice, cărora li s-au administrat 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, timp de 2 zile şi o singură doză de 250 mg claritromicină în a treia zi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru şi clearance-ul sistemic al claritromicinei nu au fost în mod semnificativ diferite între cele două grupuri. În schimb, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale metabolitului 14-OHclaritromicină au fost semnificativ mai mici la grupul de subiecţi cu afecţiuni hepatice. Acest clearance metabolic scăzut al metabolitului 14-OH-claritromicină a fost parţial compensată de o creştere a eliminării renale a claritromicinei, evidenţiată în concentraţiile plasmatice la starea de echilibru comparabile pentru claritromicină la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi la cei sănătoşi. Aceste rezultate indică faptul că nu este necesară ajustarea dozelor la subiecţii cu afecţiuni hepatice moderate sau severe, dar care au funcţia renală normală.

INDICAŢII TERAPEUTICE

Claritromicina este indicată la adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani în tratamentul infecţiilor cu microorganisme susceptibile: 

- infecţii ale căilor respiratorii superioare (tonzilită, faringită, traheită, sinuzită, otită medie);

- infecţii ale căilor respiratorii inferioare (bronşită,  pneumonie bacteriană şi pneumonie atipică primară);

- infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi (impetigo, erizipel, foliculită, furunculoză, plăgi infectate); 

- infecţii diseminate sau localizate, determinate de micobacterii (M. avium, M. kansasii, M. marinum, M. leprae), precum şi profilaxia diseminării acestor infecţii la pacienţii cu SIDA;

- eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori (H. pylori), dacă este asigurată inhibiţia acidităţii şi profilaxia recurenţei ulcerui duodenal.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

Comprimatele se vor administra intern, independent de mese. De obicei durata tratamentului constituie de la 6 până la 14 zile.

Copii cu vârsta sub 12 ani 

S-au efectuat studii clinice utilizând suspensie orală la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. Administrarea comprimatelor de claritromicină la copiii cu vârsta sub 12

ani nu a fost studiată. De aceea, nu se recomandată administrarea comprimatelor de claritromicină copiilor cu vârsta sub 12 ani. 

Copii cu vârsta peste 12 ani 

Pentru copiii vârsta peste 12 ani se aplică dozele ca la adulţi.

Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani

Infecţii ale căilor respiratorii, infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi

Doza uzuală constituie câte 1 comprimat de 250 mg de 2 ori pe zi. În cazul infecţiilor severe doza recomandată constituie câte 500 mg de 2 ori pe zi. Durata medie tratamentului este de la 6 până la 14 zile. 

Infecţiile determinate de micobacterii

Tratament: doza iniţială la adulţi este de 500 mg de 2 ori pe zi. 

În infecţiile diseminate şi localizate determinate (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) la adulţi se recomandă doza de 1000 mg pe zi, divizată în 2 prize. Tratamentul pacienţilor cu SIDA cu infecţii diseminate, provocate de complexulMycobacterium avium (MAC) se va continua până la o ameliorare clinică şi microbiologică semnificativă. Claritromicina trebuie administrată în asociere cu alte medicamente antimicobacteriene. Tratamentul altor infecţii micobacteriene netuberculoase trebuie continuat conform indicaţiilor medicului. 

Profilaxie: doza recomandată pentru adulţi constituie câte 500 mg de 2 ori pe zi.

Eradicarea H.pylori şi profilaxia recurenţei ulcerului duodenal

Terapie triplă 

Doza recomandată constituie câte 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi şi câte 1000 mg amoxicilină de 2 ori pe zi, în asociere cu 20 mg omeprazol o dată pe zi, timp de 7-10 zile.

Terapie dublă 

Doza recomandată constituie câte 500 mg claritromicină de 3 ori pe zi în asociere cu 40 mg omerazol o dată pe zi, timp de 14 zile, ulterior se prelungeşte administrarea omeprazolului câte 20 mg sau 40 mg o dată pe zi încă14 zile.

Informaţie suplimentară:

Prezenţa Helicobacter pylori este asociată cu ulcer peptic. 90-100% dintre pacienţii cu ulcer duodenal sunt infectaţi cu Helicobacter pylori. La aceşti pacienţi eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori a determinat scăderea recurenţei ulcerului duodenal şi reducerea consecutivă a necesităţii meniţinerii terapiei antisecretorii. 

În cazul terapiei triple în ulcerul duodenal 

În cadrul unui studiu controlat la pacienţi cu ulcer duodenal infectaţi cu H. pylori s-a administrat terapie triplă cu claritromicină 500 mg de 2 ori pe zi, amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg pe zi, timp de 10 zile, sau claritromicină 500 mg de 3 ori pe zi şi omeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 14 zile. H. pylori a fost eradicat în proporţie de 90% la pacienţii care au primit terapie triplă şi în proporţie de 60% la pacienţii care au primit terapie dublă. 

În cazul terapiei duble în ulcerul duodenal

 În cadrul a 4 studii controlate la pacienţi cu ulcer duodenal infectaţi cu H. pylori s-a administrat un tratament de eradicare cu claritromicină 500 mg de 3 ori pe zi şi omeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 14 zile, urmat de omeprazol 40 mg (sudiul A) sau 20 mg pe zi (studiile B, C şi D), timp de încă 14 zile; pacienţii din fiecare grup de control au primit doar omeprazol timp de 28 zile. În studiul A, infecţia cu H. pylori a fost eradicată la peste 80% din pacienţii care au primit claritromicină şi omeprazol, şi doar în proporţie de 1% din pacienţii care au primit doar omeprazol. În studiile B, C şi D, rata de eradicare a fost de peste 70% la pacienţii care au primit claritromicină şi omeprazol, şi mai puţin de 1% la pacienţii care au primit doar omeprazol. În cadrul fiecărui studiu, rata recurenţei ulcerului la 6 luni a fost statistic mai mică la pacienţii trataţi cu claritromicină şi omeprazol faţă de pacienţii trataţi doar cu omeprazol.

Claritromicina este utilizată în alte scheme terapeutice de eradicare a H. pylori: 

- claritromicină + tinidazol şi omeprazol sau lansoprazol 

- claritromicină + metronidazol şi omeprazol sau lansoprazol 

- claritromicină + tetraciclină, subsalicilat de bismut şi ranitidină 

- claritromicină + amoxicilină şi lansoprazol

Pacienţilor vârstnici cu funcţia renală intactă claritromicina poate fi administrată în doze similare ca pentru adulţi şi în corespundere cu recomandările medicului.

Pacienţilor cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min trebuie redusă doza de claritromicină la jumătate, adică 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în cazul infecţiilor severe. În cazul acestor pacienţi, tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile.

Pacienţilor cu insuficienţă renală, care administrează concomitent ritonavir, doza se va ajusta după cum urmează: 

- nivelul creatininei serice 30-60 ml/min – doza de claritromicină trebuie redusă la jumătate;

- nivelul creatininei sub 30 ml/min – doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%; 

- doza de claritromicină, care este mai mare de 1 g/zi, nu se va administra concomitent cu ritonavir. 

La pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate sau severe, dar care au funcţia renală normală, nu este necesară ajustarea dozelor.

REACŢII ADVERSE

Reacţiile adverse frecvente, legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificarea gustului. Aceste reacţii adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt în corelaţie cu profilul de siguranţă cunoscut pentru macrolide.  În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia fără infecţii micobacteriene preexistente. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizand următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 

Infecţii şi infestări: mai puţin frecvente – celulită, candidoză, gastroenterită, infecţii, infecţii vaginale; cu frecvenţă necunoscută – colită pseudomembranoasă, erizipel, eritrasmă. 

Tulburări hematologice şi limfatice: mai puţin frecvente – leucopenie, neutropenie, trombocitemie, eozinofilie; cu frecvenţă necunoscută – agranulocitoză,  trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente – reacţii anafilactoide, reacţii de hipersensibilitate; cu frecvenţă necunoscută – reacţii anafilactice.

Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente – anorexie, scăderea apetitului alimentar; cu frecvenţă necunoscută – hipoglicemie.

Tulburări psihice: frecvente – insomnie; mai puţin frecvente – anxietate, nervozitate, ţipete; cu frecvenţă necunoscută – tulburări psihotice, stare confuzională, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinaţii, coşmaruri. 

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – disgeuzie, cefalee; mai puţin frecvente – pierderea conştienţei, dischinezie, ameţeli, somnolenţă, tremor; cu frecvenţă necunoscută – convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie. 

Tulburări acustice şi vestibulare: mai puţin frecvente – vertij, tulburări ale auzului, tinitus; cu frecvenţă necunoscută – surditate. 

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente – stop cardiac, fibrilaţie atrială, interval QT prelungit pe elctrocardiogramă, extrasistole, palpitaţii; cu frecvenţă necunoscută – torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară. 

Tulburări vasculare: frecvente – vasodilataţie; cu frecvenţă necunoscută – hemoragii.  Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: mai puţin frecvente – astm bronşic, epistaxis, embolie pulmonară. 

Tulburări gastrointestinale: frecvente – diaree, vărsături, dispepsie, greaţă, dureri abdominale; mai puţin frecvente – esofagită, boală de reflux gastroesofagian, gastrită, proctalgie, stomatită, glosită, distensie abdominală, constipaţie, xerostomie, eructaţii,

meteorism; cu frecvenţă necunoscută – pancreatită acută, decolorarea limbii, decolorarea dinţilor. 

Tulburări hepatobiliare: frecvente – teste funcţionale hepatice anormale; mai puţin frecvente – colestază, hepatită, creşterea alaninaminotransferazei, creşterea aspartataminotransferazei, creşterea gama-glutamiltransferazei; cu frecvenţă necunoscută – insuficienţă hepatică, icter hepatocelular. 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente – erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză; mai puţin frecvente – dermatită buloasă, prurit, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie maculo-papulară, cu frecvenţă necunoscută – sindrom StevensJohnson, necroliză epidermică toxică, erupţie cutanată tranzitorie cu eozinofilie şi simptome sistemice, acnee. 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mai puţin frecvente – contracţii musculare, rigiditate musculo-scheletală, mialgie; cu frecvenţă necunoscută – rabdomioliză, miopatie. 

Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente – creşterea creatiniei sanguine, creşterea ureei sanguine; cu frecvenţă necunoscută – insuficienţă renală, nefrită interstiţială. 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: mai puţin frecvente – stare de rău, febră, astenie, dureri toracice, frisoane, fatigabilitate.  Investigaţii diagnostice: mai puţin frecvente – raport albumină-globulină alterat, creşterea fosfatazei alcaline sanguine, creşterea lactatdehidrogenazei sanguine; cu frecvenţă necunoscută – creşterea indicelui de protrombină (INR), prelungirea timpului de protrombină, urină colorată anormal.

Descrierea reacţiilor adverse selectate 

În cazuri foarte rare s-a raportat insuficienţă hepatică urmată de deces şi, în general, aceasta s-a datorat afecţiunilor grave coexistente şi/sau a medicamentelor administrate concomitent.  Trebuie acordată atenţie deosebită diareei, deoarece în timpul utilizării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat prezenţa Clostridium difficile asociat diareei şi aceasta poate varia ca gravitate de la forma uşoară de diaree la forma letală de colită. 

În cazul reacţiilor adverse acute grave de hipersensibilitate cum sunt anafilaxie, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat urgent tratament adecvat. Ca şi în cazul altor macrolide, în timpul utilizării claritromicinei rar s-au raportat prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculară şi torsada vârfurilor.  Colita pseudomembranoasă a fost raportată în cazul utilizării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei şi aceasta poate varia, din punct de vedere al gravităţii, de la forma uşoară la forma ameninţătoare de viaţă. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care au diaree după utilizarea antibioticelor.  În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi, colchicină sau alopurinol.  După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici şi/sau la pacienţii cu insuficienţă renală, unele cazuri cu evoluţie letală. 

S-au raportat cazuri rare de hipoglicemie, unele dintre acestea la pacienţii care au utilizat concomitent medicamente hipoglicemiante orale sau insulină.  După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (de exemplu somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea efectelor farmacologice asupra SNC. 

Atunci când claritromicina se administrează concomitent cu warfarina există risc de hemoragii grave şi de creştere a INR şi a timpului de protrombină. La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante orale trebuie monitorizate frecvent INR şi timpul de protrombină. 

Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele cazuri, comprimate reziduale sau eliminat în fecale în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii la care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic. 

Pacienţi imunocompromişi 

Pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile intercurente.  La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificarea gustului, durere abdominală, diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creşterea valorilor concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg claritromicină doza zilnică totală. La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost făcute analizând valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai joasă).  Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.

CONTRAINDICAŢII

- Hipersensibilitate la claritromicină, antibiotice macrolide sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;

- administrarea concomitentă cu următoarele medicamente: astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor; 

- administrarea concomitentă cu ergotamină sau dihidroergotamină, deoarece poate duce la creşterea toxicităţii alcaloizilor de ergot; 

- pacienţi cu istoric de interval QT prelungit sau de aritmii cardiace, inclusiv torsada vârfurilor;

- administrarea concomitentă cu inhibitori ai CoA-HMG reductazei (statine) lovastatină sau simvastatină, deoarece creşte riscul de apariţie a rabdomiolizei. Trebuie întrerupt tratamentul cu aceste medicamente în timpul tratamentului cu claritromicină;

- administrarea concomitentă cu colchicina la pacienţii cu tulburări hepatice şi renale, care urmează tratament cu P-glicoproteine sau alţi inhibitori potenţi CYP3A4;

- pacienţi cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului QT); 

- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă asociată cu insuficienţă renală;

- sarcina şi perioada de alăptare.

SUPRADOZARE

Simptome:

administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină pot produce manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de

tulburare bipolară care a ingerat 8 g de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament paranoid, hipokalemie şi hipoxemie. 

Tratament: eliminarea promptă a medicamentului neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Hemodializa sau dializa peritoneală nu modifică semnificativ concentraţiile serice de claritromicină. 

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE

Claritromicina nu trebuie indicată la femeile gravide, în special în primele trei luni de sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului.  Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă.  Claritromicina este metabolizată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu tulburări ale funcţiei hepatice. Claritromicina trebuie administrată, de asemenea, cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.  La administrarea claritromicinei s-au raportat cazuri de disfuncţii hepatice, inclusiv creşterea nivelurilor enzimelor hepatice şi hepatită hepatocelulară şi/sau colestatică, însoţite sau nu de icter. Aceste disfuncţii hepatice pot fi severe şi, de obicei, sunt reversibile. S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală. Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul dacă apar semne şi simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină întunecată, prurit sau abdomen sensibil.  În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei pseudomembranoase, care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune viaţa în pericol.  În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită letală. Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului, ceea ce determină dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii, la care în urma administrării antibioticului apare diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o anamneză atentă. Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de indicaţie. Trebuie să se facă teste microbiene şi să se iniţieze un tratament adecvat. Trebuie evitate medicamentele antiperistaltice.  La pacienţii cu miastenia gravis care au utilizat claritromicină au fost raportate exacerbări ale simptomatologiei.  După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese. Dacă este necesară administrarea concomitentă de colchicină şi claritromicină, pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor clinice de toxicitate ale colchicinei.  Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam.  Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină cu alte medicamente ototoxice, mai ales cu aminoglicozide. Trebuie să se monitorizeze funcţiile vestibulare şi auditive în timpul şi după tratament.  Din cauza riscului de apariţie a prelungirii intervalului QT, claritromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni arteriale coronariene, insuficienţă cardiacă severă, hipomagnezemie, bradicardie (<50 bătăi pe minut) sau dacă se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT. Claritromicina nu trebuie să se administreze pacienţilor la care s-a pus în evidenţă prelungirea intervalului QT congenital sau dobândit, sau care au avut anterior aritmie ventriculară. 

Pneumonie: având în vedere creşterea rezistenţei

Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile

intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în combinaţie cu alte antibiotice adecvate.  Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat: aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes, ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul în care antibioticele beta-lactam nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care nu se poate utiliza penicilina.  În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratament adecvat.  Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu medicamente care induc enzima CYP3A4.  Inhibitori ai CoA-HMG reductazei: este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatin sau simvastatin. Ca şi în cazul altor macrolide, s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorilor CoA-HMG reductazei şi în cazul claritromicinei. În cazuri rare, s-a raportat apariţia rabdomiolizei în cazul administrării concomitente a acestor medicamente. Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei. S-au raportat cazuri rare de rabdomioliză la pacienţii care utilizează atorvastatină sau rosuvastatină concomitent cu claritromicină. Trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină sau rosuvastatină atunci când acestea se utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie să se ia în considerare ajustarea dozei de statină sau utilizarea unei statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină sau pravastatină).

Medicamente hipoglicemiante orale/insulină: utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale şi/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. În cazul unor antidiabetice orale cum sunt nateglinidă, pioglitazonă, repaglinidă şi rosiglitazonă, atunci când acestea se utilizează concomitent cu claritromicina, poate fi inhibată izoenzima CYP3A de către claritromicină şi astfel poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. 

Anticoagulante orale: este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina. La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină.  Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H. pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.  Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit tratament adecvat.  De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii. Pe baza rezultatelor obţinute în studii pe animale nu poate fi exclusă posibilitatea apariţiei efectelor adverse asupra dezvoltării embriofetale. Ca urmare, claritromicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii fără o evaluare atentă a raportului dintre beneficiul terapeutic scontat pentru mamă faţă de riscul potenţial pentru făt.  Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în laptele matern. 

Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu sunt disponibile date privind efectele claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNE  Utilizarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii adverse grave: 

Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină

La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă.  S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei, determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. Într-un studiu la 14 voluntari sănătoşi administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de 2-3 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu a avut efect semnificativ din punct de vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului cu alte macrolide. 

Ergotamină/dihidroergotamină 

Rapoartele de după punere pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu acestor medicamente este contraindicată.

Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate avea ca efect niveluri subterapeutice ale claritromicinei, care determină scăderea eficacităţii. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A, concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină. Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei. 

Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale claritromicinei

Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină 

Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizate prin citocromul P450, cum sunt efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, poate accelera metabolismul claritromicinei şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14 OH-claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile microbiologice ale claritromicinei şi ale 14 OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii enzimatici poate fi afectat.  Etravirina reduce efectul claritromicinei; cu toate acestea concentraţia metabolitului activ 14-OH-claritromicină creşte. Având în vedere faptul că la 14- OH-claritromicină este scăzută activitatea faţă de complexul Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală faţă de acest agent patogen poate fi modificată. Prin urmare în timpul tratamentul MAC e necesar de luat în consideraţie terapii alternative cu claritromicină.

 Fluconazol 

Administrarea concomitentă a 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi la 21 voluntari sănătoşi a determinat creşterea concentraţiei minime a