Gordox 100000UIK/10ml sol.inj.

GORDOX®
soluţie injectabilă

Denumirea comercială
Gordox®

DCI-ul substanţei active
Aprotininum

COMPOZIŢIA
1 fiolă (10 ml soluţie) conţine:
substanţa activă: aprotinină 100 000 UIK;
excipienţi: clorură de sodiu, alcool benzilic, apă pentru injecţii.

DESCRIEREA medicamentului
Soluţie incoloră sau uşor colorată.

forma farmaceutică
Soluţie injectabilă.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ ŞI CODUL ATC
Antifibrinolitice, B02A B01.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Aprotinina este o moleculă a inhibitorilor de proteinază cu spectru larg de acţiune, ce posedă acţiune antifibrinolitică. Formând un complex de inhibitori de enzime stoechiometric reversibil, aprotinina inhibă tripsina, plasmina, kalicreina în plasmă şi în ţesuturi, care conduce la inhibarea fibrinolizei. În plus, inhibă faza de contact de activare a coagulării sângelui, care este un factor de iniţiere a procesului de coagulare şi stimulare a fibrinolizei.

Aprotinina este administrată în timpul intervenţiilor chirurgicale în condiţii de circulaţie extracorporală, deoarece aceasta reduce reacţiile inflamatorii, care conduce la reducerea necesităţii de transfuzii de sânge alogen şi reducerea pierderilor de sânge, de asemenea scade necesitatea investigaţiei repetate a mediastinului privind hemoragiile.

Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, aprotinina rapid se distribuie pe tot compartimentul extracelular, ce este însoţită de o scădere rapidă a concentraţiei plasmatice de aprotinină; timpul de înjumătăţire constituie de la 0,3 pană la 0,7 ore. Ulterior, în special, peste 5 ore de la administrare, se instalează faza terminală de eliminare, la care timpul de înjumătăţire constituie de la 5 pană la 10 ore.

Pentru aprotinină placenta nu este complet impermeabilă, dar penetrarea, este foarte lentă.
În timpul intervenţiilor chirurgicale concentraţia plasmatică medie de echilibru a preparatului la pacienţii, care au administrat aprotinină în timpul intervenţiei pe cord, a constituit 175 - 281 UIK/ml, în cazul utilizării următoarelor scheme: 2 milioane UIK intravenos ca prima doză; 2 milioane UIK în soluţie de umplere primară a pompei şi 500 000 UIK pe oră sub formă de perfuzie intravenoasă continuă pe perioada intervenţiei chirurgicale.

Datele studiilor farmacocinetice ale aprotininei la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cardiaci, cărora li s-a efectuat intervenţie chirurgicală în condiţii de circulaţie extracorporală, şi la femeile cărora li s-a efectuat histerectomie au demonstrat că parametrii farmacocinetici în intervalul de doze de la 50000 până la 2 milioane UIK posedă un caracter liniar.
Circa 20% de activitate antifibrinolitică este determinată de forma liberă în stratul aproteic şi 80% preparat se fixează de proteinele plasmatice.
În faza de echilibru volumul de distribuţie constituie aproximativ 20 l, iar clearance-ul total constituie aproximativ 40 ml/min.

Aprotinina se cumulează în rinichi şi intr-o măsură mai mică in ţesutul cartilaginos.
Cumularea preparatului în rinichi este determinată de fixarea aprotininei de marginea în perie a celulelor epiteliale ale tubilor contorţi proximali, la fel şi cumularea în fagolisosomii acestor celulele. Cumularea în ţesutul cartilaginos este determinată de afinitatea aprotininei faţă de proteoglicanii acizi.
În alte organe concentraţia preparatului în mare măsură nu diferă de concentraţia din ser. Cea mai mică concentraţie de preparat s-a determinat în creier; aprotinina practic nu pătrunde în lichidul cefalorahidian.
Numai o cantitate mică de aprotinină trece bariera placentară. Pentru aprotinină placenta nu este complet impermeabilă, dar penetrarea, este foarte lentă.
Pătrunderea aprotininei în laptele matern n-a fost determinată.

Metabolism, eliminare, excreţie
Molecula aprotininei în rinichi sub acţiunea enzimelor lizozomale se scindează în peptide mai scurte sau aminoacizi. Cu urina se excretă mai puţin de 5% din doza administrată de aprotinină. După administrarea intravenoasă la voluntarii sănătoşi a aprotininei marcate cu I131, circa 25-40% din aprotinina marcată s-a eliminat prin rinichi timp de 48 ore sub formă de metaboliţi. Aceşti metaboliţi nu manifestă activitate inhibitorie enzimatică.
Nu există date referitor la administrarea preparatului la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal; totuşi la pacienţii cu afectarea funcţiei renale n-au fost determinate modificări farmacocinetice clinice relevante sau reacţii adverse evidente.
De aceea în aceste cazuri nu se necesită ajustarea dozei.

INDICAŢII TERAPEUTICE
Gordox® se administrează pentru reducea pierderilor de sânge perioperatorii şi necesitatea transfuziilor de sânge în timpul intervenţiei pe cord deschis la pacienţii adulţi, cărora se efectuează şuntarea aorto-coronariană.
Se recomandă în calitate de tratament profilactic pentru pacienţii cu un risc crescut de hemoragii sau necesitate de transfuzii de sânge.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Înaintea iniţierii tratamentului la toţi pacienţii este necesară efectuarea testului la anticorpi IgG, specifici la aprotinină.
Cu excepţia cazurilor, când caracterul indicaţiei diferă, la adulţi se recomandă următoarele doze:
Doza de testare
Datorită riscului reacţiilor alergice (anafilactice), tuturor pacienţilor este necesară administrarea intravenoasă a 10 000 UIK (unităţi inhibitoare de kalicreină) aprotinină (1 ml) cu cel puţin 10 minute înaintea administrării dozei iniţiale. Dacă doza iniţială de 1 ml nu a provocat reacţii alergice, atunci se permite administrarea dozei terapeutice.
Antagoniştii H1 şi H2 se pot administra cu 15 minute până la efectuarea testului cu aprotinină. Este necesar de avut la îndemână utilajul pentru efectuarea tratamentului de urgenţă a reacţiilor anafilactice şi alergice.
În timpul intervenţiilor chirurgicale pe cord deschis (cu aparatajul pentru circulaţia extracorporală) pentru reducerea pierderilor de sânge şi necesitatea transfuziilor de sânge:

Dozarea
După inducerea anesteziei (înainte de sternotomie) se recomandă administrarea dozei de atac de 1-2 milioane UKI,
intravenos, lent sau sub formă de perfuzie timp de 20-30 minute. Următoarele doze de 1-2 milioane UKI se vor administra după includerea aparatului de circulaţie extracorporală.
Pentru evitarea incompatibilităţii fizice a aprotininei şi heparinei, ce se adaugă la umplerea iniţială a pompei, fiecare preparat trebuie adăugat la soluţia de umplere primară a pompei în procesul de recirculare, pentru asigurarea diluţiei adecvate a ambelor preparate, până la amestecarea lor. După perfuzia iniţială în bolus în doze crescute, preparatul trebuie administrat de la 250 000 până la 500 000 UKI pe oră în perfuzie continuă până la sfârşitul intervenţiei chirurgicale.

Cantitatea totală de aprotinină, administrată în timpul ciclului de tratament, nu trebuie să depăşească 6 milioane UKI, care este asociată cu conţinutul de alcool benzilic în soluţia injectabilă.
Aprotinina pentru administrare intravenoasă trebuie administrată printr-un cateter venos central, care nu se utilizează pentru administrarea altor preparate.

La administrarea preparatului Gordox® pacientul trebuie să se afle în poziţie orizontală; aprotinina se va administra lent (viteza maximă - 5-10 ml pe minut) intravenos sau în perfuzie intravenoasă de scurtă durată.
Pacienţii cu insuficienţă renală: nu necesită ajustarea dozei.
Administrarea în pediatrie: nou-născuţi, copii de vârstă mică, copii şi adolescenţi: inofensivitatea şi eficacitatea preparatului la acest grup de pacienţi nu este determinată.
Administrarea la vârstnici: nu s-a menţionat nici o reacţie specifică la preparat.

REACŢII ADVERSE
(Reacţiile adverse se vor indica conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă).

Convenţia MedDRA privind frecvenţa
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).

Descrierea clinică Frecvente > 1% -< 10% Mai puţin frecvente
> 0,1% - < 1% Rare > 0,01% - < 0,1% Foarte rare
< 0,01%
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Reacţia la locul injectării Reacţii la locul injectării sau a perfuziei. (Trombiflebită la locul de administrare)
Tulburări cardiace
Dereglări din partea miocardului Infarct miocardic Ischemia miocardului,
ocluzie / tromboză a arterei coronariene
Exudat pericardial Exudat pericardial
Tulburări vasculare
Embolie şi tromboze Tromboze Tromboză arterială (şi formele ei, caracteristice pentru organele vital importante: rinichi, plămâni, creier) Tromboembolie pulmonară
Tulburări hematologice şi limfatice
Dereglări de coagulare ale sângelui Coagulare intravasculară diseminată (CID), coagulopatie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii acute de hipersensibilitate Reacţii alergice anafilactice / anafilactoide Şoc anafilactic (cu pericol de viaţă)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Dereglarea funcţiei renale Dereglarea funcţiei renale, insuficienţă renală, oligurie.

CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la substanţa activă sau alte componente ale preparatului. La pacienţii cu anticorpi IgG, specifici la aprotinină, în tratamentul cu aprotinină se înregistrează un risc crescut de anafilaxie. Tratamentul cu aprotinină pentru astfel de pacienţi este contraindicat.
Dacă efectuarea testului la anticorpi IgG specifici contra aprotininei înaintea iniţierii tratamentului este imposibilă, dar se presupune, că pacientul a primit tratament cu aprotinină în ultimele 12 luni, administrarea aprotininei este contraindicată.

SUPRADOZAJ
Simptome: de supradozare nu sunt descrise.
Tratament: simptomatic. Antidot specific nu există.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
În timpul tratamentului cu aprotinină s-au raportat dereglări din partea funcţiei renale, în special la pacienţii cu dereglarea funcţiei renale în anamneză.
Înaintea iniţierii tratamentului cu aprotinină la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu risc a afecţiunilor renale (de exemplu, la administrarea concomitentă cu aminoglicozidele) este necesară evaluarea minuţioasă a raportului beneficiu şi risc.
Preparatul conţine alcool benzilic, doza nictemerală de alcool benzilic (în corespundere cu recomandările europene) nu trebuie să depăşească 90 mg/kg masă corporală. Astfel doza maximă de aprotinină, pe parcursul unui ciclu de tratament, nu trebuie să depăşească 6 milioane UKI.

La administrarea aprotininei se va evalua minuţios raportul beneficiu şi risc, în special la pacienţii, care au administrat anterior aprotinină (inclusiv material de obturare cu fibrinogen, care conţine aprotinină), deoarece la ei poate să se dezvolte o reacţie alergică. Deşi în majoritatea cazurilor reacţiile anafilactice s-au înregistrat după administrarea dozei permise în decurs de 12 luni, au fost raportate cazuri când reacţia anafilactică a apărut în urma expunerii repetate după 12 luni.
La efectuarea tratamentului cu aprotinină este necesar de avut la îndemână utilajul pentru efectuarea tratamentului de urgenţă a reacţiilor anafilactice şi alergice.

Tuturor pacienţilor ce administrează aprotinină, se efectuează administrarea dozei de testare, pentru aprecierea tendinţei spre reacţii alergice. Doza de testare se administrează în sala de operaţie.
Antagonişti H1 şi H2 se pot administra cu 15 minute înaintea efectuării testării cu aprotinină. Doza de testare cu aprotinină la toţi pacienţii trebuie să constituie 1 ml (10000 UKI), apoi pacientul se va monitoriza minim 10 minute, înaintea administrării dozei de încărcare.

Cu toate acestea, chiar şi în lipsa complicaţiilor în perioada de după administrarea dozei iniţiale de 1 ml, doza terapeutică de aprotinină poate provoca reacţii anafilactice. În cazul în care apar reacţii anafilactice, perfuzia cu aprotinină se va sista şi se vor lua măsuri de urgenţă necesare.
Înaintea administrării preparatului se necesită evaluarea minuţioasă a raportului beneficiu şi risc pentru fiecare pacient, care a efectuat tratament cu aprotinină, din cauza apariţiei reacţiei de hipersensibilitate.
În cazul când este cunoscut, că pacientul a primit deja sau probabil că i s-a administrat repetat aprotinină, se recomandă de a respecta următoarele măsuri de precauţie.

Tuturor pacienţilor cu minim 10 min. înainte de a administra doza iniţială de aprotinină se va administra doza test de Gordox® în volum de 1 ml (10 000 UKI). Cu toate acestea, cu 15 min. înainte de a administra doza test de Gordox® se poate de administrat antagoniştii H1 (de ex., clemastină) şi H2 (de ex., cimetidină). La necesitate pentru a trata reacţiile alergice (anafilactice) se vor aplica măsuri de urgenţă standarte.
Cu toate acestea, nu trebuie de uitat, că doza terapeutică poate provoca reacţii alergice, chiar dacă pacientul a tolerat bine doza test de 1 ml, fără careva manifestări nedorite. Dacă totuşi au apărut astfel de reacţii, se recomandă sistarea dozei de aprotinină şi efectuarea tratamentului de urgenţă a reacţiilor anafilactice.

La pacienţii care au administrat Gordox®, s-a observat o creştere a insuficienţei renale şi mortalităţii, în comparaţie cu grupul de control de aceeaşi vârstă, cu anamneză medicală similară şi cărora de asemenea li s-au efectuat intervenţii chirurgicale pe aorta toracică în condiţii de circulaţie extracorporală cu stop circulator pe fondalul hipotermiei marcate. În astfel de cazuri Gordox® poate fi administrat doar cu extremă prudenţă. Trebuie să fie asigurată o anticoagulare adecvată cu heparină.

Utilizarea în cazul circulaţiei extracorporale
Pentru a asigura activitatea anticoagulantă adecvată în condiţii de circulaţie extracorporală cu utilizarea concomietntă a Gordox® se recomandă de a utiliza una din metodele următoare:

1. Timpul de coagulare activat (TCA): TCA nu poate fi calificat drept un test standart de coagulare; interpretarea acestui test depinde de prezenţa aprotininei. În afară de aceasta, rezultatele testului sunt influenţate de deosebirile legate de diluţie şi temperatură, care se utilizează în condiţii de circulaţie extracorporală. Este dovedit că, aprotinina influenţează mai puţin TCA cu caolină, în comparaţie cu TCA cu utilizarea celitei.

Neţinând cont de faptul deosebirilor dintre protocale, se recomandă de a efectua testul TCA de 750 sec. cu celită sau testul TCA de 480 sec cu caolina în prezenţa aprotininei, indiferent de gradul de hemodiluţie şi hipotermie. Pentru interpretarea rezultatelor analizelor în prezenţa Gordox® este nevoie de a consulta producătorul reactivelor testului TCA.

2. Administrarea dozelor stabile de heparină: doza de încărcare standartă de heparină, care se administrează până la cateterizarea cordului, la fel şi cantitatea de heparină, care se adaugă la soluţia pentru umplerea aparatului de circulaţie extracorporală, trebuie să fie de cel puţin 350 U/kg. Doza suplimentară de heparină se determină în funcţie de masa corporală a pacientului şi durata intervenţiei chirurgicale în condiţii de circulaţie extracorporală.

3. Titrarea heparinei/protaminei: Rezultatele acestei metode nu sunt influenţate de prezenţa aprotininei, de aceea se consideră rezonabilă pentru măsurarea nivelului de heparină. Legătura dintre doza de heparină şi răspunsul la ea se va aprecia prin titrarea protaminei înainte de a administra aprotinina (pentru a determina doza de încărcare de heparină).

O cantitate suplimentară de heparină poate fi administrată în funcţie de concentraţia heparinei care a fost determinată prin titrarea cu protamină. Concentraţia heparinei în condiţii de circulaţie extracorporală nu trebuie să scadă mai jos de nivelul 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) sau mai jos de doza, care a fost determinată prin testarea în funcţie de răspunsul la doza de heparină, efectuată până la administrarea de aprotinină.

După întreruperea circulaţiei extracorporale, dacă pacientul a primit Gordox®, heparina va fi neutralizată prin administrarea de protamină. Cantitatea de protamină se va determina în funcţie de coraportul dintre cantitatea de heparină administrată sau se va calcula prin metoda de titrare cu protamină.
Important: utilizarea Gordox®, nu semnifică că se reduce necesitatea în heparină.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Aprotinina în sarcină se va administra doar în cazul când beneficiul scontat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Date privind administrarea de Gordox® în perioada de alăptare lipsesc.
Administrarea în pediatrie
Nou-născuţi, copii de vârstă mică, copii şi adolescenţi: inofensivitatea şi eficacitatea preparatului la acest grup de pacienţi nu este determinată.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Având în vedere domeniul de administrare a acestui preparat, studierea acestor efecte nu este actuală.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, alte tipuri de interacţiuni
Aprotinina inhibă acţiunea preparatelor trombolitice, inclusiv a streptokinazei, urokinazei şi alteplazei (r-TPA = activatorul tisular recombinat al plasminogenului), efectul de inhibare depinde de doza preparatului.
Incompatibilităţi
Aprotinina practic este incompatibilă cu alte preparate. Nu se administrează în perfuzii mixte. La necesitate, se poate dizolva în soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau cel puţin în 500 ml de soluţie de glucoză 5%. Preparatul, dizolvat în glucoză, trebuie administrat în decurs de 4 ore.
Din cauza incompatibilităţii chimice, nu se administrează concomitent cu corticosteroizi, soluţii pentru alimentaţie parenterală, care conţin aminoacizi şi grăsimi.

PĂSTRARE
A se păstra ferit de lumină, la temperaturile între + 15°C și +30 °C, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
Nu se administrează în cazul opacifierii conţinutului fiolei.
După deschiderea fiolei soluţia se va administra imediat.

PREZENTARE, AMBALAJ
Soluţie injectabilă 100 000 KIU/10 ml. Câte 10 ml în fiole de sticlă incolore, cu punct de rupere.
Câte 25 fiole împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.

TERMEN DE VALABILITATE
5 ani.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Mai 2013.

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
Gedeon Richter Plc, Ungaria.
Gyomroy ut 19-21, H-1103 Budapesta.

La apariţia oricărei reacţii adverse, informaţi secţia de farmacovigilenţă
a Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale
(tel. 022- 88-43-38)