Glucophage XR 500mg comp.elib.prel.

1.DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
Glucophage XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungita

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat cu eliberare prelungita contine 500 mg clorhidrat de metformina echivalent cu 390 mgmetformina baza. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimate cu eliberare prelungita Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare alba pâna la aproape alba, stantate pe o fata cu "500".

4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulti, în special la cei supraponderali, atunci când regimul dietetic si exercitiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al nivelului glicemiei. Glucophage XR poate fi folosit în monoterapie sau în combinatie cu alte antidiabetice orale, sau cu insulina.

4.2 Doze si mod de administrare
Doze Adulți cu funcție renala normala (RFG ≥ 90 ml/min)
Administrarea în monoterapie si în combinatie cu alte antidiabetice orale
* Doza initiala recomandata este de un comprimat pe zi. 
Dupa 10-15 zile, aceasta doza trebuie ajustata în functie de valoarea glicemiei. O crestere treptata a dozei poate îmbunatati tolerabilitatea gastrointestinala.
Doza maxima zilnica recomandata este de 4 comprimate pe zi.
* Cresterea dozelor trebuie sa se realizeze cu 500 mg la 10-15 zile, pâna la maxim 2000 mg o data pe zi în timpul cinei.Daca nu se realizeaza controlul glicemiei cu Glucophage XR administrat în doza de 2000 mg pe zi, trebuie sa se ia în considerare administrarea de comprimate Glucophage XR 1000 mg de 2 ori pe zi, ambele comprimate fiind administrate în timpul mesei.
Daca, de asemenea, nu se realizeaza controlul glicemiei, pacienții pot fi transferați la comprimate cu metformina cu eliberare imediata,pâna la doza maxima de 3000 mg.

* La pacientii aflati deja sub tratament cu metformina comprimate se recomanda ca doza initiala de Glucophage XR sa fie echivalenta cu doza zilnica de metformina sub forma de comprimate cu eliberare imediata. Pentru pacientii aflati sub tratament cu comprimate de metformina cu eliberare imediata în doze peste 2000 mg pe zi, trecerea la Glucophage XR nu este recomandata.
* Daca se intentioneaza înlocuirea altui medicament antidiabetic: se va întrerupe administrarea acestuia si se va începe administrarea de GlucophageXR în dozele mentionate mai sus. Asocierea cu insulina: Asocierea metforminei cu insulina se poate utiliza pentru obtinerea unui control mai bun al glicemiei. Doza uzuala initiala recomandata de Glucophage XR este de un comprimat o data pe zi, cu masa de seara, în timp ce doza de insulina este ajustata în functie de valorile glicemiei. Vârstnici Datorita posibilitatii ca la vârstnici functia renala sa fie afectata, doza de metformina va fi ajustata înfunctie de valorile investigatiilor functiei renale. Este necesara o evaluare periodica a functiei renale (vezi pct. 4.4).

Insuficiența renala Trebuie evaluata RFG înainte de inițierea tratamentului cu medicamente ce conțin metformina și ulterior cel puțin o data pe an. La pacienții cu risc crescut de progresie ulterioara a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renala trebuie evaluata mai frecvent, de ex., la fiecare 3-6 luni. RFG (ml/min)
Doza zilnica maxima totala Considerațiuni suplimentare 60-89 2000 mg Poate fi luata în considerare reducerea dozei, în funcție de diminuarea funcției renale 45-59 2000 mg Înainte de inițierea tratamentului cu metformina, trebuie revizuiți factorii care pot crește riscul de acidoza lactica (vezi pct. 4.4). 30-44 1000 mg Doza inițiala constituie cel mult jumatate din doza maxima ≤ 30 - Metformina este contraindicata. Copii si adolescenti În absenta datelor clinice disponibile, GlucophageXR nu trebuie utilizat la copii.

4.3 Contraindicatii
* Hipersensibilitate la metformina sau la oricare dintre excipientii.
* Acidoza metabolica acuta de orice tip (cum este acidoza lactica și cetoacidoza diabetica).
* Pre-coma diabetica.
* Insuficienta renala severa RFG <30 ml/min).
* Afectiuni acute cu posibila alterare a functiei renale, cum sunt: -deshidratare, -infectii severe, -soc.
* Afectiuni acute sau cronice ce pot determina hipoxie tisulara (în special, maladii acute, sau exacerbarea maladiilor cronice), cum ar fi: -insuficienta cardiaca decompensata, - insuficienta respiratorie, -infarct miocardic recent, -soc.
* Insuficienta hepatica, intoxicatie alcoolica acuta, alcoolism.

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare Acidoza lactica
Acidoza lactica, o complicatie metabolica foarte rara, însa severa, care mai des apare la agravarea acuta a funcției renale, sau în caz de boala cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformina are loc la alterarea acuta a funcției renale și crește riscul de acidoza lactica.

În caz de deshidratare (diaree severa sau varsaturi, febra sau scaderea aportului de lichide), metformina trebuie întrerupta temporar și se recomanda consultarea unui medic. Medicamentele care pot afecta acut funcția renala (cum ar fi antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiate cu prudența la pacienții tratați cu metformina.

Alți factori de risc pentru acidoza lactica sunt: consumul excesiv de alcool, insuficiența hepatica, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, înfometarea prelungita și orice stari asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitenta a medicamentelor care pot provoca acidoza lactica.

Pacienții și/sau persoanele îi îngrijesc trebuie informați despre riscul de acidoza lactica. Acidoza lactica este caracterizata prin dispnee acidotica, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de coma. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie sa înceteze tratamentul cu metformina și sa solicite imediat asistența medicala. Constatarile de laborator sunt scaderea pH-ului sanguin (<7,35), creșterea valorilor plasmatice ale lactatului (>5 mmol/l), dezechilibru anionic și raport lactat/piruvat crescut. Funcția renala GFR trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului și dupa aceea în mod regulat, vezi pct.

4.2. Metformina este contraindicata la pacienții cu GFR <30 ml/min și trebuie întrerupta temporar în prezența starilor care afecteaza funcția renala, vezi pct.

4.3. Funcția cardiaca Pacienții cu insuficiența cardiaca sunt mai expuți riscului de hipoxie și insuficiența renala. La pacienții cu insuficiența cardiaca cronica stabila, metformina poate fi utilizata cu monitorizare regulata a funcției cardiace și renale.
La pacienții cu insuficiența cardiaca acuta și instabila, metformina este contraindicata.

Administrarea mediilor de contrast iodate
Administrarea intravasculara a mediilor de contrast iodate poate conduce la nefropatie indusa de substanțele de contrast, care rezulta În acumularea de metformina și un risc crescut de acidoza lactica. Metformina trebuie întrerupta înainte sau în timpul procedurii imagistice și nu trebuie reluata pâna la cel puțin 48 de ore dupa procedura, cu condiția ca funcția renala a fost reevaluata și s-a dovedit ca este stabila,

Intervenție chirurgicala Metformina trebuie întrerupta în timpul intervenției chirurgicale sub anestezie generala, spinala sau epidurala. Terapia poate fi reluata nu mai devreme de 48 de ore dupa intervenția chirurgicala sau reluarea alimentarii pe cale orala și cu condiția ca funcția renala a fost evaluata și s-a dovedit ca aceasta este stabila.

Alte precauții: Toti pacientii trebuie sa-si respecte regimul alimentar, cu distribuirea esalonata a carbohidratilor pe toata perioada zilei. Pacientii supraponderali trebuie sa-si continue regimul alimentar hipocaloric. Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic. Metformina nu determina singura hipoglicemie, este necesara, totusi, precautie în cazurile în care se asociaza cu insulina sau alte antidiabetice orale (de exemplu, derivati de sulfoniluree sau meglitinida). Filmul comprimatelor poate fi prezent în masele fecale. Pacienții trebuie informați ca acest lucru este normal.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Utilizare concomitenta nerecomandata  Alcool Intoxicatia acuta cu alcool etilic se asociaza cu un risc crescut de acidoza lactica, mai ales în caz de post alimentar, malnutritie sau insuficienta hepatica. Substante de contrast iodate Metformina trebuie întrerupta înainte sau în timpul procedurii imagistice și nu trebuie reluat pâna la cel puțin 48 de ore dupa procedura, cu condiția ca funcția renala a fost reevaluata și sa dovedit ca fiind stabila.
Asocieri ce necesita precautii Unele medicamente pot afecta în mod advers funcția renala care poate crește riscul de acidoza lactica, de exemplu. AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei (COX) II, inhibitori ECA, antagonițti ai receptorilor angiotensinei II și diuretice, în special diuretice de ansa.

Când se inițțiaza tratamentul cu astfel de medicamente în asociere cu metformina, este necesara monitorizarea atenta a func?iei renale. Medicamente cu activitate hiperglicemianta intrinseca (de exemplu, glucocorticoizi (administrati sistemic sau local), si simpatomimetice) Poate fi necesara o monitorizare mai frecventa a glicemiei, în special la începutul tratamentului. Daca este cazul, se va ajusta doza de metformina în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv si dupa întreruperea acestuia. Transportori de cationi organici (OCT) Metformina este un substrat al ambilor transportori OCT1 și OCT2.

Administrarea concomitenta a metforminei cu:
- Inhibitori ai OCT1 (cum ar fi verapamil) pot reduce eficacitatea metforminei.
- Inductorii de OCT1 (cum ar fi rifampicina) poate crește absorbția gastrointestinala și eficacitatea metforminei.
- Inhibitori ai OCT2 (cum ar fi cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) poate scadea eliminarea renala a metforminei și, astfel, poate duce la o creștere a valorilor concentrației plasmatice a metforminei.
- Inhibitorii atât ai OCT1, cât și ai OCT2 (cum ar fi crizotinib, olaparib) poate modifica eficacitatea și eliminarea renala a metforminei.
Prin urmare, se recomanda precauție, în special la pacienții cu insuficiența renala, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformina, deoarece concentrația plasmatica a metforminei poate crește. Daca este necesar, poate fi luata în considerate ajustarea dozei de metformina, deoarece inhibitorii/inductorii OCT pot modifica eficacitatea metforminei.

4.6 Fertilitatea, sarcina si alaptarea Sarcina Diabetul necontrolat în timpul sarcinii (gestational sau permanent) se asociaza cu un risc crescut de anomalii congenitale si mortalitate perinatala. Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la gravide nu indica un risc crescut de anomalii congenitale.
Studiile la animale nu au aratat efecte nocive legate de sarcina, dezvoltarea embrionara si fetala, nastere si dezvoltare postnatala.
Daca pacienta intentioneaza sa ramâna gravida si pe parcursul sarcinii, se recomanda ca diabetul zaharat sa nu fie tratat cu metformina, ci sa se foloseasca insulina, pentru a mentine valoarea glicemiei la valoricât mai apropiate de normal, în vederea reducerii riscului de aparitie a malformatiilor la fat. Alaptarea Metformina se excreta în laptele matern. Nu se observa reactii adverse la nou-nascutii/copiii alaptati.Totusi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alaptarea nu este recomandata în timpul tratamentului cu metformina.

Decizia întreruperii alaptarii sau a tratamentului cu metformina trebuie sa aiba în vedere beneficiul alaptarii si potentialul risc de aparitie a reactiilor adverse la copil. Fertilitatea Nu s-a observat afectarea fertilitatii la sobolani masculi sau femele, în cazul administrarii de metformina în doze de pâna la 600 mg/kg/zi, care reprezinta de aproximativ trei ori doza maxima recomandata la om pe baza compararii ariilor de suprafata corporala.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje Metformina utilizata în monoterapie nu determina hipoglicemie si, de aceea, nu are efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacientii trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a hipoglicemiei în cazul asocierii metforminei cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu,sulfoniluree, insulina sau meglitinide).

4.8 Reactii adverse În datele dupa punerea pe piața și în studiile clinice controlate, reacțiile adverse raportare la pacienții tratați cu Glucophage XR au fost similare în ceea ce privește natura și severitatea celor raportate la pacienții tratați cu Glucophage comprimate cu eliberare imediata. La inițierea tratamentului, cele mai frecvente reactii adverse sunt greata, varsaturi, diaree, durere abdominala si pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.

Urmatoarele reactii adverse pot sa apara în timpul tratamentului cu Glucophage XR. Frecventele de aparitie sunt definite dupa cum urmeaza:
foarte frecvente: ≥1/10;
frecvente: ≥1/100 -<1/10;
mai putin frecvente: ≥ 1/1000 - <1/100;
rare: ≥1/10000 - <1/1000;
foarte rare: < 1/10000.
În cadrul fiecarei grupe de frecvența, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descreșterii severitații.

Tulburari metabolice si de nutritie:
Foarte rare
* Acidoza lactica
* Scaderea absorbtiei intestinale de vitamina B12, însotita de scaderea concentratiei plasmatice în cazul utilizarii metforminei pe o perioada îndelungata. Acest fapt trebuie luat înconsiderare drept etiologie, daca pacientul prezinta anemie megaloblastica.
Tulburari ale sistemului nervos: Frecvente
* Modificarea gustului. Tulburari gastrointestinale: Foarte frecvente
* Tulburari gastrointestinale cum ar fi greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale si pierderea apetitului. Aceste reactii adverse apar cel mai adesea la începutul tratamentului si în majoritatea cazurilor se rezolva spontan. Creșterea lenta a dozei, de asemenea, poate ameliora tolerabilitatea gastrointestinala.
Tulburari hepatobiliare: Foarte rare
* Cazuri izolate de valori anormale ale testelor functiei hepatice si de hepatita, remise la întreruperea terapiei cu metformina. Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: Foarte rare
* Reactii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Aceasta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniștii din domeniul sanatații sunt rugați sa raporteze orice reacții adverse suspectate, prin intermediul sistemului național de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agenției Medicamentului și Dispozitivelor Medicale la urmatoarea adresa web: www.amed.md sau email: farmacovigilenta@amed.md.

4.9 Supradozaj Hipoglicemia nu a fost observata la doze de metformina de pâna la 85 g, dar în asemenea situatii s-auraportat cazuri de acidoza lactica. Administrarea de doze mari de metformina sau coexistenta unor factori de risc, poate duce la acidoza lactica. Aceasta constituie o urgenta medicala si trebuie tratata în spital. Cea mai eficienta metoda de eliminare a lactatului si a metforminei este hemodializa.

5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice Grupa farmacoterapeutica: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10BA02. Metformina este o biguanida cu efecte antihiperglicemiante care scade concentratia bazala si postprandiala aglucozei. Nu stimuleaza secretia de insulina si de aceea nu determina hipoglicemie.
Mecanism de acțiune Metformina actioneaza prin 3 mecanisme:
* scaderea sintezei de glucoza hepatica prin inhibarea gluconeogenezei si glicogenolizei;
* la nivel muscular, prin cresterea sensibilitatii la insulina, îmbunatateste captarea si utilizarea glucozei;
* întârzie absorbtia intestinala a glucozei. Metformina stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen prin actiune asupra glicogensintetazei. Metforminacreste capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT).

Efecte farmacodinamice
În studii clinice, efectul non-glicemic major a fost fie stabilizarea greutatii corporale, fie o scadere modesta în greutate. La specia umana, independent de actiunea sa asupra nivelului glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic.
Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung dupa administrarea de doze terapeutice; metformina reduce colesterolul total, LDL colesterolul si trigliceridele plasmatice.
O acțiune similara nu a fost demonstrata cu formularea cu eliberare prelungita, posibil datorita administrarii seara, când poate sa apara o creștere a trigliceridelor.