MAC-Mycin 500mg comp.film.

MAC-MYCIN
comprimate filmate

DENUMIREA COMERCIALA
MAC-Mycin

DCI-ul substantei active
Azithromycinum

COMPOZITIA
1 comprimat filmat contine: substanta activa: azitromicina 500 mg (sub forma de azitromicina dihidrat); excipienti: amidon pregelatinizat, copovidona, hidroxipropilceluloza de joasa substitutie, hidrogenofosfat de calciu anhidru, crospovidona, talc, stearat de magneziu, lauril sulfat de sodiu, hipromeloza, macrogol 6000, dioxid de titan, dimeticona.

FORMA FARMACEUTICA
Comprimate filmate

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Comprimate filmate uniforme, oblongi, biconvexe, de culoare alba, cu linie de divizare pe una din fete. GRUPA

FARMACOTERAPEUTICA
si codul ATC Antibacteriene de uz sistemic. Macrolida, J01FA10.

PROPRIETATILE FARMACOLOGICE
Proprietati farmacodinamice Azitromicina este un antibiotic din grupa macrolidelor azalide. Molecula este construita prin introducerea unui atom de azot în inelul lactonei al eritromicinei A. Denumirea chimica a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9ahomoeritromicina A. Greutatea moleculara este de 749.0. Mecanism de actiune Azitromicina face parte din familia azalidelor, o subclasa de antibiotice macrolide. Prin legarea la subunitatea 50S a ribozomilor, azitromicina împiedica translocarea lanturilor peptidice de la un capat al ribozomului la celalalt. Drept consecinta, la organismele susceptibile este oprita sinteza proteica ARN-dependenta. Relatie farmacocinetica/farmacodinamica Pentru azitromicina, raportul ASC/CIM reprezinta principalul parametru farmacocinetica/farmacodinamica si care se coreleaza cel mai bine cu eficacitatea azitromicinei.

Mecanismul rezistentei Rezistenta la azitromicina poate fi naturala sau dobândita. Exista trei mecanisme principale de rezistenta bacteriana: alterarea locului tinta, alterarea transportului antibioticului si modificari ale antibioticului. Exista rezistenta completa încrucisata în cazul: Steptococcus pneumoniae, streptococul beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicina, azitromicina, alte macrolide si lincosamide. Limite EUCAST (Comitetul European de Testare a Susceptibilitatii Antimicrobiene) Limita CIM (mg/l) Agentii patogeni Susceptibil (mg/L) Rezistent (mg/L) Staphylococcus spp. Streptococcus spp. (grup A, B, C,G) ≤ 1 ≤ 0.25 > 2 > 0.5 Streptococcus pneumoniae ≤ 0.25 > 0.5 Haemophilus influenzae ≤ 0.125 > 4 Moraxella catarrhalis ≤ 0.25 > 0.5 Neisseria gonorrhoeae ≤ 0.25 > 0.5 Susceptibilitate Prevalenta rezistentei dobândite variaza cu zona geografica si în timp pentru anumite specii, motiv pentru care este de preferat aplicarea informatiilor disponibile pe plan local asupra rezistentei, mai ales în cazul tratamentului infectiilor severe.

Este necesar sa se ceara sfatul expertilor când prevalenta rezistentei locale pune la îndoiala folosirea medicamentului.
Microorganismele patogene în cazul carora rezistenta impune o problema: prevalenta rezistentei este egala cu sau mai mare decât 10%, în cel putin o tara din Uniunea Europeana. Tabel al susceptibilitatii Specii susceptibile în mod obisnuit Microorganisme Gram-negative aerobe Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Alte microorganisme Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumonia* Specii pentru care rezistenta dobândita poate fi o problema Microorganisme Gram-pozitive aerobe Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Alte microorganisme Ureaplasma urealyticum Organisme rezistente în mod inerent Microorganisme gram-pozitive aerobe Staphylococcus aureus – tulpini rezistente la meticilina si tulpini rezistente la eritromicina Streptococcus pneumoniae – tulpini rezistente la penicilina Microorganisme gram-negative aerobe Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Microorganisme gram-negative anaerobe Grupul Bacteroides fragilis *Eficacitatea clinica a fost demonstrata cu organisme sensibile izolate pentru indicatii clinice adecvate.

Proprietati farmacocinetice Absorbtie Biodisponibilitatea azitromicinei dupa administrare orala este de circa 37%.
Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa aproximativ 2-3 ore de la administrarea medicamentului. Concentratia medie maxima observata (Cmax) dupa o singura doza de 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml. Distributie Azitromicina administrata pe cale orala este distribuita pe larg în organism. Studiile farmacocinetice au demonstrat, concentratiile masurate ale azitromicinei în tesuturi sunt evident, mai mari decât în plasma (de 50 de ori mai mare decât concentratia maxima din plasma), ceea ce indica o legare puternica la nivelul tesuturilor (volumul de distributie la starea de echilibru este aproximativ 31 l/kg).

La doza recomandata nu s-a produs acumulare în ser. Acumularea apare în tesuturi, unde nivelurile sunt mult mai mari decât în ser. Trei zile dupa administrarea a 500 mg ca doza unica sau în doze partiale, au fost masurate concentratii de 1,3-4,8 µg/g, 0,6-2,3 µg/g, 2,0-2,8 µg/g si 0-0,3 µg/ml în plamâni, prostata, amigdale si ser. În cadrul experimentelor in vitro si in vivo, azitromicina se acumuleaza în fagocite. Eliberarea este stimulata de fagocitele active. În modelul animal, acest proces contribuie la acumularea azitromicinei în tesut. Legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabila si variaza de la 52% la 0,05 mg/ml pâna la 18% la 0,5 mg/ml, depinzând de concentratia plasmatica.

Eliminare Timpul de înjumatatire plasmatica prin eliminare reflecta timpul de înjumatatire tisular prin eliminare, de 2-4 zile. Aproximativ 12 % din doza de azitromicina administrata intravenos este excretata nemetabolizata prin urina timp de 3 zile; o mare parte în primele 24 ore. În bila umana au fost gasite concentratii de azitromicina de pâna la 237 μg/ml, la 2 zile dupa o cura de 5 zile. Au fost detectati 10 metaboliti (formati prin N- si Odemetilare, hidroxilarea dezoxaminei si agliconarea lanturilor si clivarea cladinozei conjugate). Investigatiile au aratat ca metabolitii azitromicinei nu au activitate antimicrobiana.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienti Insuficienta renala
Dupa administrarea unei doze unice de azitromicina 1g la pacientii cu insuficienta renala usoara pâna la moderata (rata filtratiei glomerulare de 10-80 ml/min fata de rata filtratiei glomerulare > 80 ml/min pentru functia renala normala), Cmax si ASC0-120 au crescut cu 5,1% respectiv 4,2%. La subiectii cu insuficienta renala, Cmax si ASC0-120 au crescut cu 61%, respectiv 35% comparativ cu normalul. Insuficienta hepatica La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pâna la moderata nu exista dovezi care sa sustina o modificare semnificativa a farmacocineticii azitromicinei în ser, comparativ cu functia hepatica normala. La acesti pacienti, recuperarea urinara a azitromicinei pare sa creasca, probabil pentru a compensa eliminarea redusa pe cale renala.

Vârstnici Farmacocinetica azitromicinei la barbatii vârstnici a fost similara cu aceea a tinerilor adulti, totusi la femeile în vârsta, desi s-au observat concentratii maxime mai mari (crescute cu 30-50%), nu s-a produs acumulare semnificativa. Dupa un tratament de 5 zile, la voluntarii în vârsta (> 65 de ani) valorile masurate ale ASC au fost mai mari (29%) decât la voluntarii mai tineri (<45 de ani). Aceste diferente nu sunt considerate semnificative clinic, de aceea nu este necesara ajustarea dozei. Sugari, copii mici, copii si adolescenti Farmacocinetica a fost studiata la copii între 4 luni si 15 ani, carora li s-au administrat capsule, granule sau suspensii. La 10 mg/kg în ziua 1, urmate de 5 mg/kg în zilele 2-5, Cmax atinsa a fost putin mai mica decât la adulti, cu 224 μg/l la copii între 0,6 – 5 ani si dupa o dozare de 3 zile si 383 μg/l la cei între 6 – 15 ani. Timpul de înjumatatire de 36 ore la copiii mai în vârsta s-a situat între limitele normale pentru adulti.

INDICATII  TERAPEUTICE
Azitromicina este indicata în tratamentul urmatoarelor infectii bacteriene determinate de microorganisme susceptibile la azitromicina: - Sinuzita bacteriana acuta (diagnosticata în mod adecvat). - Otita medie bacteriana acuta (diagnosticata în mod adecvat). - Faringita, amigdalita. - Exacerbare acuta a bronsitei cronice (diagnosticata în mod adecvat). - Pneumonie comunitara usoara pâna la moderata. - Infectii cutanate si ale tesuturilor moi, usoare pâna la moderate, de exemplu foliculita, celulita, erizipel. - Uretrita si cervicita fara complicatii, determinate de Chlamydia trachomatis. Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvata a antibioticelor.

DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
Azitromicina se administreaza într-o singura doza zilnica. Durata tratamentului diferitelor infectii este mentionata mai jos. Comprimatele pot fi luate împreuna cu sau fara alimente. Comprimatele trebuie înghitite cu o jumatate de pahar cu apa. Copii si adolescenti cu masa corporala peste 45 de kg, adulti si vârstnici Doza totala este de 1500 mg, administrata ca 500 mg zilnic, timp de 3 zile. Alternativ, aceeasi doza (1500 mg) poate fi administrata pe o perioada de 5 zile astfel: 500 mg în prima zi si 250 mg din ziua 2 pâna în ziua 5. În cazul uretritei si cervicitei fara complicatii, determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg, administrata ca doza orala unica.

Copii si adolescenti cu masa corporala sub 45 de kg Azitromicina comprimate filmate nu sunt destinate pacientilor cu masa corporala sub 45 kg. Pentru aceasta grupa de pacienti sunt disponibile alte forme de dozare.

Pacienti vârstnici Pacientilor vârstnici li se va administra aceeasi doza ca si adultilor. Pacientii cu insuficienta renala În cazul pacientilor cu insuficienta renala usoara pâna la moderata (rata filtratiei glomerulare 10 - 80 ml/min) nu este necesara ajustarea dozei. Pacientii cu insuficienta hepatica În cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara pâna la moderata nu este necesara ajustarea dozei.

REACTII ADVERSE
Conventia MedDRA privind frecventa
Foarte frecvente (>1/10) Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
Rare (>1/10000 si <1/1000)
Foarte rare (<1/10000) Cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele disponibile). Tabelul de mai jos contine reactiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice si în cadrul monitorizarii de dupa punerea pe piata a azitromicinei, clasificate pe aparate sisteme, organe si frecventa. Reactiile adverse în italic au fost identificate dupa punerea pe piata a medicamentului.
Reactii adverse posibile sau probabile legate de azitromicina, pe baza studiilor clinice si a supravegherii de dupa punerea pe piata:
foarte frecvente ≥ 1/10
frecvente ≥ 1/100 si < 1/10
mai putin frecvente ≥ 1/1,000 si < 1/100
rare ≥ 1/10,000 si <1/1,000
foarte rare < 1/10,0 00 cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile) Infectii si infestari Candidoza, candidoza orala, infectii vaginale Colita pseudomembranoas a
Tulburari hematologice si limfatice Scaderea numarului de limfocite, cresterea numarului de eozinofile Leucopenie, neutropenie Trombocitopenie, anemie hemolitica
Tulburari ale sistemului imunitar Edem angioneurotic, hipersensibilit ate Reactii anafilactice
Tulburari metabolice si de nutritie Anorexie
Tulburari psihice Nervozitate Agitatie, deperson alizare Agresivitate, anxietate
Tulburari ale sistemului nervos Ameteli, cefalee, parestezie, disgeuzie Hipoestezie, somnolenta, insomnie Sincopa, convulsii, hiperactivitate psihomotorie, anosmie, ageuzie, parosmie, miastenia gravis
Tulburari oculare Tulburari vizuale
Tulburari acustice si vestibulare Surditate
Tulburari auditive, tinitus Vertij Tulburari cardiace Palpitatii Torsada vârfurilor, aritmie, inclusiv tahicardie ventriculara, interval QT prelungit pe electrocardiograma Tulburari vasculare Hipotensiune arteriala
Tulburari gastrointestinale Diaree, dureri abdominale , greata, flatulenta Varsaturi, dispepsie Gastrita, constipatie Pancreatita, decolorare a limbii si dintilor
Tulburari hepatobiliare Hepatita, cresterea valorilor aspartat aminotransfer azei, cresterea valorilor alanil aminotransfer azei, cresterea valorilor bilirubinei serice
Tulburar ea functiei hepatice Insuficienta hepatica *, hepatita fulminanta, necroza hepatica, icter colestatic Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Eruptii cutanate, prurit Sindrom StevensJohnson, reactii de fotosensibilitat e, urticarie Reactii alergice inclusiv edem angioneu rotic Necroliza epidermica toxica, eritem polimorf Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului subcutanat Artralgie Tulburari renale si ale cailor urinare Cresterea valorilor ureei serice Insuficie nta renala acuta, nefrita interstitia la
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Oboseala Dureri în piept, edem, stare generala de rau, astenie Investigatii diagnostice Scaderea numarului de limfocite, cresterea numarului de eozinofile, scaderea nivelului plasmatic de dioxid de carbon Cresterea valorilor creatininei serice, potasemie anormala * rar cu evolutie letala

CONTRAINDICATII
Hipersensibilitate la azitromicina, eritromicina, orice antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienti.

SUPRADOZAJ
Evenimentele adverse aparute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la doze uzuale. Simptome Simptomele caracteristice de supradozaj cu antibiotice macrolide sunt: pierderea reversibila a auzului, simptome severe de greata, varsaturi si diaree. Tratament În cazul supradozajului, se recomanda tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale, dupa caz.

ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE DE UTILIZARE
Similar eritromicinei si altor macrolide, în cazuri rare, sau fost raportate reactii alergice, incluzând edem angioneurotic si anafilaxie (rareori letale). Unele dintre aceste reactii au avut simptome recurente care au necesitat tratament si supraveghere medicala pe perioade mai lungi de timp. Deoarece ficatul reprezinta principala cale de eliminare a azitromicinei, aceasta trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu afectiuni hepatice.

La pacientii tratati cu azitromicina au fost observate cazuri de hepatita fulminanta, posibil punerea vietii în pericol. Este posibil ca unii dintre pacienti sa fi avut afectiuni hepatice preexistente sau sa fi utilizat alte medicamente hepatotoxice. Daca apar semne si simptome ale unei disfunctii hepatice, cum ar fi astenie rapid instalata asociata cu icter, urina hipercroma, tendinte hemoragice sau encefalopatie hepatica, sunt necesare imediat teste si investigatii ale functiei hepatice. Administrarea de azitromicina trebuie oprita daca apar disfunctii hepatice grave. Au fost raportate cazuri de ergotism la pacientii care utilizeaza derivati de ergot concomitent cu unele macrolide. Nu exista date cu privire la posibilitatea interactiunii dintre derivatii de ergotamina si azitromicina. Totusi, datorita posibilitatii teoretice de aparitie a ergotismului, nu se recomanda administrarea concomitenta de azitromicina si derivati de ergotamina. Suprainfectii Similar administrarii altor antibiotice, se recomanda atentie la simptomele de suprainfectie cu microorganisme rezistente, cum ar fi fungii. O suprainfectie poate necesita întreruperea tratamentului cu azitromicina si initierea masurilor adecvate.

Cazuri de diaree asociata cu Clostridium difficile (DACD) au fost raportate în cazul utilizarii majoritatii medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicina, simptomele variind de la diaree usoara pâna la colita letala. Tratamentul cu medicamente antibacteriene modifica flora normala a colonului, ducând la proliferarea Clostridium difficile. Clostridium difficile produce toxine de tip A si B care contribuie la aparitia DACD.
Tulpinile de Clostridium difficile producatoare de hipertoxine determina morbiditate si mortalitate crescuta, deoarece pot fi rezistente la antibiotice si pot duce la colectomie. DACD trebuie luata în considerare în cazul tuturor pacientilor care prezinta diaree ca urmare a utilizarii de antibiotice. Este necesara o anamneza atenta, pentru ca DACD poate aparea la mai mult de doua luni dupa administrarea medicamentelor antibacteriene.

La pacientii cu insuficienta renala severa (RFG < 10 ml/min) s-a observat o crestere cu 33% a expunerii sistemice la azitromicina. În timpul tratamentului cu alte macrolide s-a observat o prelungire a intervalului QT, ceea ce implica un risc de aparitie a aritmiilor cardiace si a torsadei vârfurilor. Nu poate fi exclus un efect similar al azitromicinei la pacientii cu risc crescut de prelungire a repolarizarii cardiace. De aceea este necesara precautia în cazul pacientilor: - cu prelungire a intervalului QT, congenitala sau diagnosticata; - care sunt tratati în acelasi timp cu alte substante active cunoscute pentru capacitatea de a prelungi intervalul QT, cum ar fi antiaritmicele de clasa IA si III, cisaprid si terfenadina; - cu tulburari electrolitice, în special hipopotasemie si hipomagnezemie; - cu bradicardie relevanta din punct de vedere clinic, aritmie cardiaca sau insuficienta cardiaca severa.
S-a observat agravarea simptomelor de miastenia gravis sau aparitia unor noi sindroame miastenice la pacientii carora li se administreaza tratament cu azitromicina. Nu se cunoaste siguranta si eficacitatea în preventia sau tratamentul MAC la copii si adolescenti. Înainte de a prescrie azitromicina trebuie luate în considerare urmatoarele: Aziromicina nu este adecvata tratamentului infectiilor severe, pentru care este necesara imediat o concentratie mare de antibiotic în sânge. Alegerea azitromicinei pentru tratamentul unui pacient trebuie sa tina cont de regulile de utilizare adecvata a antibioticelor macrolide, bazate pe diagnosticul adecvat al etiologiei bacteriene a infectiei si de prevalenta rezistentei la azitromicina sau la alte macrolide.

În zonele cu incidenta ridicata a rezistentei la eritromicina A, este deosebit de important sa se ia în considerare evolutia schemei de susceptibilitate la azitromicina sau la alte antibiotice. Similar altor antibiotice macrolide, în unele tari europene au fost raportate rate mari de rezistenta la Streptococcus pneumoniae. Acest lucru trebuie avut în vedere în tratamentul infectiilor determinate de Streptococcus pneumoniae. În cazul faringitei bacteriene, utilizarea azitromicinei este indicata doar atunci când nu este posibila prima linie de terapie cu beta-lactamice. Infectii cutanate si ale tesuturilor moi Principalul agent etiologic al infectiilor tesuturilor moi, Streptococcus aureus, este în mod frecvent rezistent la azitromicina. Ca urmare, testarea susceptibilitatii este considerata o conditie a priori pentru tratamentul cu azitromicina a infectiilor tesuturilor moi. Plagi arse infectate Azitromicina nu este indicata în tratamentul plagilor arse infectate. Boli cu transmitere sexuala În cazul bolilor cu transmitere sexuala, trebuie exclusa posibilitatea unei infectii concomitente cu T. pallidium. Tulburari neurologice sau psihice Azitromicina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu afectiuni neurologice sau psihice.

Administrarea în sarcina si perioada de alaptare Sarcina Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea de azitromicina la femeile gravide. În cadrul studiilor de toxicitate reproductiva efectuate la animale, azitromicina a trecut bariera placentara, însa nu s-au observat efecte teratogene. Nu a fost confirmata siguranta utilizarii de azitromicina în timpul sarcinii. De aceea, azitromicina nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât daca este neaparat necesar. Alaptare Azitromicina se excreta în laptele uman. Deoarece nu se stie daca azitromicina produce reactii adverse la sugari, alaptarea trebuie întrerupta în timpul tratamentului cu azitromicina. Printre alte reactii adverse la sugar, este posibila aparitia diareei, a infectiilor fungice ale mucoaselor si a sensibilizarii. Se recomanda aruncarea laptelui în timpul tratamentului si pâna la 2 zile dupa întreruperea tratamentului.

Alaptarea poate fi reluata ulterior. Fertilitate Studiile efectuate la animale nu au sugerat existenta unui efect al tratamentului cu azitromicina asupra fertilitatii masculine si feminine. Nu sunt disponibile date cu privire la om. Influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu exista date privind influenta azitromicinei asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la efectuarea acestor activitati trebuie luata în considerare posibilitatea reactiilor adverse de genul ametelilor si convulsiilor.

INTERACTIUNI CU ALTE MEDICAMENTE,  ALTE TIPURI DE INTERACTIUNI
Antiacide În cadrul unui studiu farmacocinetic privind administrarea concomitenta de antiacide si azitromicina nu s-au observat efecte asupra biodisponibilitatii, desi nivelurile plasmatice maxime au fost reduse cu aproximativ 25%. Azitromicina trebuie administrata cu cel putin o ora înainte sau 2 ore dupa administrarea unui medicament antiacid.

Cetirizina La voluntarii sanatosi, administrarea concomitenta de azitromicina timp de 5 zile, împreuna cu 20 mg cetirizina nu influenteaza interactiunile farmacocinetice si nici intervalul QT. Didanozina (Dideoxiinozina) Administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicina concomitent cu 400 mg didanozina, la 6 voluntari HIV-pozitivi, nu a parut sa influenteze concentratia la starea de echilibru a didanozinei, comparativ cu placebo. Digoxina Este cunoscut faptul ca la unii pacienti, unele antibiotice macrolide limiteaza metabolizarea digoxinei în intestin. Prin urmare, la pacientii tratati concomitent azitromicina, un antibiotic azalidic înrudit, si digoxina trebuie avut în vedere riscul cresterii concentratiilor plasmatice ale digoxinei si necesitatea monitorizarii acestora.

Zidovudina Administrarea a 1000 mg de azitromicina în doza unica si 600 mg sau 1200 mg azitromicina în doze repetate a avut efect minim asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excretiei urinare a zidovudinei sau asupra metabolitului sau glucuronoconjugat. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentratiile zidovudinei fosforilate, metabolit activ clinic, în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificatia clinica a acestor date este înca incerta, dar poate fi în beneficiul pacientilor. Azitromicina nu interactioneaza în mod semnificativ cu sistemul hepatic al citocromului P450. Se presupune ca nu au loc interactiunile farmacocinetice observate la eritromicina sau alte macrolide. În cazul azitromicinei nu are loc inductia sau inactivarea citocromului P450 hepatic prin intermediul complexului citocrom-metabolit.

Derivati de ergot Deoarece exista o posibilitate teoretica de ergotism, azitromicina si derivatii de ergot nu trebuie sa se administreze în asociere. Au fost realizate studii farmacocinetice privind interactiunea dintre azitromicina si urmatoarele medicamente cunoscute pentru metabolizarea extensiva mediata de citocromul P450. Astemizol, alfentanil Nu sunt disponibile date în legatura cu interactiunile cu astemizol sau afentanil. Datorita efectului cunoscut de potentare a acestor medicamente în cazul administrarii concomitente a antibioticului macrolid, eritromicina, se recomanda precautie la administrarea concomitenta a acestor medicamente cu azitromicina.

Atorvastatina Administrarea concomitenta a atorvastatinei (10 mg/zi) si azitromicinei (500 mg/zi) nu modifica concentratiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza unui experiment de inhibitie a HMG CoA-reductazei). Carbamazepina Într-un studiu de interactiune farmacocinetica la voluntari sanatosi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentratiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului sau activ. Cisaprida Cisaprida este metabolizata în ficat de catre enzima CYP 3A4. Deoarece macrolidele inhiba aceasta enzima, administrarea concomitenta de cisaprida poate accentua prelungirea intervalului QT, aritmia ventriculara si torsada vârfurilor. Cimetidina În cadrul unui studiu de farmacocinetica care a investigat efectele unei doze unice de cimetidina administrata cu 2 ore înainte de azitromicina nu a influentat farmacocinetica azitromicinei.

Anticoagulante orale de tip cumarinic În cadrul unui studiu de farmacocinetica la voluntari sanatosi, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarina. Exista raportari din experienta de dupa punerea pe piata de crestere a efectului anticoagulant atunci când se administreaza concomitent azitromicina cu anticoagulantele orale de tip cumarinic. Desi o legatura de cauzalitate nu a fost stabilita, trebuie acordata atentie la frecventa determinarilor timpului de protrombina când azitromicina este utilizata la pacientii tratati cu anticoagulante orale de tip cumarinic. Ciclosporina În cadrul unui studiu de farmacocinetica realizat la voluntari sanatosi la care s-a administrat o doza zilnica de 500 mg azitomicina timp de 3 zile si apoi o doza unica pe cale orala de 10 mg/kg ciclosporina, rezultatele parametrilor farmacocinetici Cmax si ASC0-5 au fost semnificativ crescute. Ca urmare, se recomanda precautie la administrarea concomitenta a acestor medicamente. Daca este necesara administrarea concomitenta, concentratiile de ciclosporina trebuie monitorizate si, daca este necesar, se ajusteaza doza de ciclosporina. Efavirenz Administrarea concomitenta a unei doze unice de 600 mg azitromicina si 400 mg efavirenz timp de 7 zile nu a avut ca efect interactiuni farmacocinetice semnificative.

Fluconazol Administrarea concomitenta a unei doze unice de 1200 mg azitromicina nu a influentat farmacocinetica unei doze de 800 mg fluconazol. Expunerea totala la azitromcina si timpul de înjumatatire plasmatic au ramas neschimbate, desi s-a observat o scadere semnificativa de 18% a Cmax. Indinavir Administrarea concomitenta a unei doze unice de 1200 mg azitromicina nu a influentat farmacocinetica indinavirului administrat în doza de 800 mg de trei ori pe zi timp de 5 zile. Metilprednisolon Într-un studiu de interactiune farmacocinetica la voluntari sanatosi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietatilor farmacocinetice ale metilprednisolonului. Midazolam La voluntarii sanatosi, administrarea concomitenta a 500 mg/zi azitromicina, timp de 3 zile, nu a determinat modificari semnificative clinic, la nivelul farmacocineticii si farmacodinamicii unei doze unice de 15 mg midazolam. Nelfinavir Asocierea de azitromicina (1200 mg) si nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) a determinat la starea de echilibru o crestere a concentratiei azitromicinei.

Nu s-au observat reactii adverse si nu este necesara ajustarea dozei. Rifabutina Administrarea concomitenta de azitromicina si rifabutina nu afecteaza concentratia plasmatica a niciunuia dintre medicamente. La pacientii tratati concomitent cu azitromicina si rifabutina a fost observata neutropenie. Desi neutropenia a fost raportata la administrarea rifabutinei, nu s-a stabilit o relatie de cauzalitate în cazul tratamentului asociat cu azitromicina (vezi pct. 4.8). Sildenafil La voluntarii sanatosi de sex masculin nu s-au evidentiat efecte ale azitromicinei (500 mg/zi timp de 3 zile) asupra AUC si Cmax ale sildenafil sau a metabolitului sau principal circulant. Terfenadina Studiile farmacocinetice nu au evidentiat interactiuni între azitromicina si terfenadina. Au fost semnalate cazuri rare în care posibilitatea unei astfel de interactiuni nu a putut fi exclusa total; totusi nu au existat dovezi concrete ca ar fi avut loc o astfel de interactiune. Teofilina Nu s-a evidentiat nici o interactiune farmacocinetica semnificativa din punct de vedere clinic între azitromicina si teofilina, administrate concomitent la voluntari sanatosi.

Având în vedere faptul ca au fost semnalate interactiuni între teofilina si alte macrolide, se recomanda atentie la semnele care pot indica un nivel crescut de teofilina. Triazolam La 14 voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de 500 mg azitromicina în ziua 1, respectiv 250 mg în ziua 2 si de 0,125 mg triazolam în ziua 2, nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii triazolamului comparativ cu placebo. Trimetoprim/sulfametoxazol Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) timp de 7 zile împreuna cu 1200 mg azitromcina în ziua 7 nu a avut niciun efect asupra concentratiei maxime, expunerii totale sau excretiei urinare a trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Concentratiile serice de azitromicina au fost similare celor observate în alte studii.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate filmate 500 mg.
Câte 3 comprimate în blister. Câte 1 blister împreuna cu instructiunea pentru administrare se plaseaza în cutie de carton.

PASTRARE
A se pastra la temperatura sub 25 ºC, în ambalajul original. A nu se lasa la îndemâna si vederea copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se utiliza dupa data de expirare indicata pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescriptie medicala.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Iunie 2014

DETINATORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
REPLEK FARM Ltd., Republica Macedonia

NUMELE SI ADRESA PRODUCATORULUI
REPLEK FARM Ltd., Republica Macedonia 188 Kozle str., 1000 Skopje La aparitia oricarei reactii adverse informati sectia de farmacovigilenta a Agentiei Medicamentului si Dispozitivelor Medicale (tel.: 0-22-88-43-38).